胰岛素对胰岛素依赖型糖尿病有效

【疾病简述】

糖尿病是以高血糖为共同表现的临床综合征，由不同病因及机制引起人体内胰岛素缺乏或功能障碍，以致糖、脂肪、蛋白质代谢紊乱，儿童时期的糖尿病是指15岁以前发生的糖尿病。根据病因的不同，可分为胰岛素依赖型糖尿病和非胰岛素依赖型糖尿病。胰岛素依赖型糖尿病又分为A及B两个亚型。胰岛素依赖型糖尿病A型是指由遗传基因、免疫和环境等因素共同参与起病的胰岛素依赖型糖尿病；胰岛素依赖型糖尿病B型是指家族性自身免疫性疾病中的胰岛素依赖型糖尿病。A型糖尿病占儿童时期糖尿病90%以上。与肥胖有关的非胰岛素依赖型糖尿病的发生率占8%左右，属多基因遗传病。其他类型的糖尿病在儿童时期较少见。儿童糖尿病起病多数较急骤，几天内可突然表现明显多尿、多饮，多食但体重下降（三多一少）。年幼者常以遗尿、消瘦引起家长注意，有约40%的患者常以急性酮症酸中毒为首发表现。年长儿以消瘦、精神不振、倦怠乏力较突出。根据明显三多一少症状，空腹血糖≥7.0mmol/L，口服糖耐量试验2h血糖值＞11.1mmol/L，可诊断胰岛素依赖型糖尿病。非胰岛素依赖型糖尿病约1/3无临床症状，有时因肥胖就诊，给予糖耐量试验后才发现。

【用药原则】1．药物治疗需与饮食治疗、运动治疗、心理治疗相结合。2．糖尿病一旦确诊，无论胰岛素依赖型还是非胰岛素依赖型，都应及时治疗。

3．胰岛素依赖型糖尿病需用胰岛素治疗。

4．病情较轻的非胰岛素依赖型糖尿病起始治疗方案可先给予饮食运动治疗，血糖控制欠佳时才考虑药物治疗，药物宜首选双胍类。

5．患儿应定期复诊，并定期查餐后2h血糖、24h尿糖定量等，以利于病情的监测和控制。

【药物选择】

1．胰岛素替代治疗类药　主要应用于胰岛素依赖型糖尿病的胰岛素替代治疗。注意剂量个体化。目前所用的胰岛素主要有猪胰岛素和基因重组DNA合成的胰岛素，根据胰岛素作用快慢及持续时间，分为长、中、短效三类，各类的选用原则和用法、用量见表10-2。

表10-2　常用胰岛素的选择及用法表

（续　表）

新诊断患儿可先给短效胰岛素0.5～1U/（kg·d），分别于三餐前30min皮下注射，必要时睡前加用1次低精蛋白胰岛素（每日胰岛素总量分配：早餐前30%～40%，中餐前20%～30%，晚餐前30%，睡前10%），根据尿糖和血糖情况调整剂量。病情控制后可改用短效与低精蛋白胰岛素混合应用，为1﹕2或2﹕3，分早晚餐前2次注射，早餐前用总量的2/3，晚餐前用1/3量。若无低精蛋白胰岛素，可精蛋白锌胰岛素和短效胰岛素合用，为1∶2或1∶3，分早晚餐前2次注射。一般经治疗2～4周，每隔数天减少胰岛素1～2U，直到每天最少有效量。用药量一般婴儿需要量偏小，年长儿需要量大。

高酮症酸中毒、感染，手术或情绪波动剧烈者，常需加大原剂量的10%～15%，而“蜜月期”需减量。治疗期间维持餐前血糖水平4.4～6.7mmol/L（0.8～1.2g/L），餐后血糖水平控制在8.4～10mmol/L（1.5～1.8g/L）。

2．口服降糖药　适用于单用饮食控制无效的轻、中度非胰岛素依赖型糖尿病。常用有磺酰脲类和双胍类。

（1）磺酰脲类：主要用于单用饮食控制无效的轻、中度非胰岛素依赖型糖尿病，也可用于对胰岛素产生耐受的患者。餐前半小时服药效果最佳。

①甲苯磺丁脲（D-860）：餐前半小时口服，5～12岁，每次14mg/kg体重，3/d，病情好转后可酌减。

②格列本脲（优降糖，HB-419）：第2代磺脲类药，有较强的降低血糖作用，其降糖作用较D-860强100倍，但暂缺儿童剂量资料，列出成人资料供参考。口服，早餐前服2.5mg，随病情可加减量，2.5～10mg/d，最大不超过15mg/d，分1或2或3次服用。

③格列喹酮（糖适平，糖肾平）：尤其适用于合并肾脏功能障碍的轻、中度非胰岛素依赖型糖尿病，但暂缺儿童剂量资料，列出成人资料供参考。餐前半小时口服，开始30～60mg/d，1周后一般90～120mg/d，每日服药次数不超过3次。

④氯磺丙脲（P-607，特泌胰）：早饭前顿服，5～6岁，100mg/d；7～8岁，150mg/d；9～10岁，200mg/d；11～12岁，250mg/d。

⑤格列苯脲：暂缺儿童剂量资料，列出成人资料供参考。口服，起始剂量为1～2mg/d，每1～2周剂量上调不超过2mg，维持剂量为1～4mg/d，1/d。

（2）双胍类：主要用于治疗轻症非胰岛素依赖型糖尿病，尤其适用于肥胖及单用饮食控制无效者。对胰岛素耐受、磺酰脲类治疗失败者也可使用。一般建议餐后服用。

①二甲双胍：用于治疗肥胖的轻症非胰岛素依赖型糖尿病，对于胰岛素依赖型糖尿病亦可与胰岛素联合使用，口服，每次7mg/kg体重，3/d。

②苯乙双胍（苯乙福明）：口服，5～12岁，每次12.5～25mg，每日2或3次，尿糖减少后酌情减量。

（3）α-葡萄糖苷酶抑制药：用于非胰岛素依赖型糖尿病，餐前即服或与餐食同服，且膳食中必须含有一定的糖类（如大米、面粉等），并限制单糖摄入量。阿卡波糖（拜糖平）配合饮食控制治疗非胰岛素依赖型糖尿病，暂缺儿童剂量资料，列出成人资料供参考。开始剂量为50～75mg/d，一般剂量为150～300mg/d，不超过0.3g/d，分2或3次口服，餐中咀嚼。

（4）噻唑烷二酮类：适用于经饮食控制和锻炼治疗效果仍不满意的非胰岛素依赖型糖尿病。本药可单独应用，也可与磺脲类或双胍类合用治疗单用磺脲类或双胍类血糖控制不佳的非胰岛素依赖型糖尿病。马来酸罗格列酮为高选择性过氧化物酶体增殖激活受体γ（PPARγ）的激动药，通过提高胰岛素敏感性而控制血糖水平，通过激活脂肪、骨骼肌和肝脏等胰岛素所作用组织的PPARg核受体，从而调节胰岛素应答基因的转录，控制血糖的生成、转运和利用，用于治疗非胰岛素依赖型糖尿病，可于空腹或进餐时服用，但暂缺儿童剂量资料，列出成人资料供参考。起始用量为4mg/d，每日1或2次（早、晚各1次）服用，经12周的治疗后，若空腹血糖控制不理想，可加量至8mg/d。

【用药提示】

1．胰岛素类药物制剂

（1）不良反应：常见变态反应，出现注射部位红肿、瘙痒、荨麻疹、血管神经性水肿；低血糖反应，出汗、心悸、乏力，重者出现意识障碍、共济失调、心动过速甚至昏迷；胰岛素抵抗，同剂量需超过200U；注射部位脂肪萎缩、脂肪增生；眼屈光失调；水肿。

（2）药物相互作用：糖皮质激素、促皮质素、高血糖素、雌激素、口服避孕药、肾上腺素、苯妥英钠、噻嗪类利尿药、甲状腺素等可不同程度地升高血糖浓度，同用时应调整这些药或胰岛素的剂量；口服降糖药与胰岛素有协同降血糖作用；抗凝血药、水杨酸盐、磺胺类药及抗肿瘤药甲氨蝶呤等可与胰岛素竞争和血浆蛋白质结合，从而使血液中自由胰岛素水平增高；非甾体抗炎镇痛药可增强胰岛素降血糖作用；β-受体阻滞药如普萘洛尔可阻止肾上腺素升高血糖的反应，干扰机体调节血糖功能，与胰岛素同用可增加低血糖的危险，而且可掩盖低血糖的症状，延长低血糖时间，合用时应注意调整胰岛素剂量；中等量至大量的酒精可增强胰岛素引起的低血糖的作用，可引起严重、持续的低血糖，在空腹或肝糖原贮备较少的情况下更易发生；氯喹、奎尼丁、奎宁等可延缓胰岛素的降解，在血中胰岛素浓度升高从而加强其降血糖作用；升血糖药物如某些钙通道阻滞药、可乐定、达那唑、二氮嗪、生长激素、肝素、H2受体拮抗药、大麻、吗啡、尼古丁、磺吡酮等可改变糖代谢，使血糖升高，因此胰岛素同上述药物合用时应适当加量；血管紧张素酶抑制药、溴隐亭、氯贝丁酯、酮康唑、锂、甲苯达唑、吡多辛、茶碱等可通过不同方式直接或间接致血糖降低，胰岛素与上述药物合用时应适当减量；奥曲肽可抑制生长激素、高血糖素及胰岛素的分泌，并使胃排空延迟及胃肠警蠕动减缓，引起食物吸收延迟，从而降低餐后高血糖，在开始用奥曲肽时，胰岛素应适当减量，以后再根据血糖调整；吸烟可通过释放儿茶酚胺而拮抗胰岛素的降血糖作用，吸烟还能减少皮肤对胰岛素的吸收，所以正在使用胰岛素治疗的吸烟患者突然戒烟时，应观察血糖变化，考虑是否需适当减少胰岛素用量。

（3）禁用、慎用：对胰岛素过敏禁用。

（4）其他：儿童易产生低血糖，血糖波动幅度较大，应逐步调整剂量。用药期间应监测血糖。

2．甲苯磺丁脲（丁基对位甲基磺脲、甲苯磺胺丁脲、甲苯磺丁脲片、甲糖宁、雷司的浓、甲磺丁脲，Tolbutamide）

（1）不良反应：可有腹泻、恶心、呕吐、头痛、胃痛或不适；较少见的有皮疹；少见而严重的有黄疸、肝功能损害、骨髓抑制、粒细胞减少（表现为咽痛、发热、感染）、血小板减少症（表现为出血、紫癜）等。

（2）药物相互作用：与酒精同服时，可以引起腹部绞痛、恶心、呕吐、头痛、面部潮红和低血糖。与β-受体阻滞药同用，可增加低血糖的危险，而且可掩盖低血糖的症状，如脉率增快、血压升高；小量用选择性β-受体阻滞药如阿替洛尔和美托洛尔造成此种情况的可能性较小。氯霉素、胍乙啶、胰岛素、单胺氧化酶抑制药、保泰松、羟布宗、丙磺舒、水杨酸盐、磺胺类与本药同用时，可加强降血糖作用。肾上腺皮质激素、肾上腺素、苯妥英钠、噻嗪类利尿药、甲状腺素可增加血糖水平，与本类药同用时，可能需增加本类药的用量。香豆素类抗凝药与本类药同用时，最初彼此血浆浓度皆升高，但以后彼此血浆浓度皆减少，故需要调整两者的用量。

（3）禁用、慎用：体质虚弱、高热、恶心和呕吐、甲状腺功能亢进慎用。

（4）其他：用药期间应定期测血糖、尿糖、尿酮体、尿蛋白和肝、肾功能，并进行眼科检查等。

3．氯磺丙脲（氯苯磺酰丙脲、氯磺碘丙脲、氯磺丙脲、特泌胰、特必胰、对氯苯磺酰丙脲，Chlorpropamide、P-607）

（1）不良反应：常见低血糖症状，应严密观察，必要时静脉滴注葡萄糖。另外，可导致水潴留。少见而严重的有黄疸、肝功能损害、骨髓抑制、粒细胞减少（表现为咽痛、发热、感染）、血小板减少症（表现为出血、紫癜）等。较少见的有皮疹；可有腹泻、恶心、呕吐、头痛、胃痛或不适。

（2）药物相互作用：参见“甲苯磺丁脲”。

（3）禁用、慎用：胰岛素依赖型糖尿病；非胰岛素依赖型糖尿病伴有酮症酸中毒、昏迷、严重烧伤、感染、外伤和重大手术等应激情况；肝、肾功能不全和心力衰竭；对磺胺药过敏；白细胞减少的患儿应禁用。 体质虚弱、高热、恶心和呕吐、甲状腺功能亢进应慎用。

（4）其他：用药期间应定期测血糖、尿糖、尿酮体、尿蛋白和肝、肾功能，并进行眼科检查等。 此外，氯磺丙脲排泄较甲苯磺丁脲慢，不要在晚上、尤其是空腹情况下服药，易发生低血糖。

4．格列本脲（优降糖、达安疗、达安宁、乙磺己脲、优格鲁康、氯磺环己脲，Glibenclamide、HB-419、Maninil、Adiab）

（1）不良反应：参见“甲苯磺丁脲”。

（2）药物相互作用：参见“甲苯磺丁脲”。

（3）禁用、慎用：参见“氯磺丙脲”。

（4）其他：用药期间应定期测血糖、尿糖、尿酮体、尿蛋白和肝、肾功能，并进行眼科检查等。

5．格列喹酮（环甲苯脲、克罗龙、喹磺环己酮、糖适平、糖肾平，Gliquidon、AR-DF26）

（1）不良反应：极少数人有皮肤变态反应、胃肠道反应、轻度低血糖反应及血液系统方面改变的报道。

（2）药物相互作用：与水杨酸类、磺胺类、保泰松类、抗结核病药、四环素类、单胺氧化酶抑制药，β-受体阻滞药、氯霉素、双香豆素类和环磷酰胺等合用可增强本药作用。氯丙嗪、拟交感神经药、皮质激素类、甲状腺激素、口服避孕药和烟酸制剂等可降低本药降血糖作用，本药可以减弱患者对酒精的耐受力，而酒精亦可能加强药物的降血糖作用。

（3）禁用、慎用：胰岛素依赖型糖尿病、糖尿病昏迷或昏迷前期、糖尿病合并酸中毒或酮症、对磺胺类药物过敏者及晚期尿毒症禁用。

（4）其他：糖尿病患者合并肾脏疾病，肾功能轻度异常时，尚可使用。但是当有严重肾功能不全时，则应改用胰岛素治疗为宜。治疗中若有不适，如低血糖、发热、皮疹、恶心等应从速就医。改用本药时如未按时进食或过量用药都可以引起低血糖。若发生低血糖，一般只需进食糖、糖果或甜饮料即可纠正，如仍不见效，应立即就医。少数严重者可静脉给葡萄糖。胃肠反应一般为暂时性的，随着治疗继续而消失，一旦有皮肤变态反应，应停用本药，代之以其他降糖药或胰岛素。

6．格列苯脲（万苏平，Glimepiride）

（1）不良反应：本药可引起低血糖症，尤其体弱患者在治疗初期，不规则进食，饮酒及肝肾功能损害患者；消化系统症状如恶心、呕吐，腹泻、腹痛少见；有个别报道血清转氨酶升高。皮肤变态反应，瘙痒、红斑、荨麻疹少见；头痛、乏力、头晕少见。

（2）药物相互作用：与水杨酸类、磺胺类、保泰松类、抗结核病药、四环素类、单胺氧化酶抑制药、β-受体阻滞药、氯霉素、香豆素类和环磷酰胺等合用可增强本药作用。氯丙嗪、拟交感神经药、皮质激素类、甲状腺激素、口服避孕药和烟酸制剂等可降低本药降血糖作用。本药可以减弱患者对酒精的耐受力，而酒精亦可能加强药物的降血糖作用。

（3）禁用、慎用：已知对格列苯脲有过敏史者禁用；孕妇、分娩妇女、哺乳期妇女禁用；糖尿病酮症酸中毒伴或不伴昏迷者禁用，这种情况应用胰岛素治疗。

7．二甲双胍（迪化糖锭、新降糖片、美福明、盐酸二甲双胍、格华止、立克糖、甲福明，Metformin、DMBG）

（1）不良反应：偶有引起胃肠道不适、恶心、呕吐、腹泻、胃痛等症状；偶亦可产生过敏性皮疹；大剂量时可阻断三羧酸循环，导致丙酮酸在细胞内堆积，丙酮酸又部分转化为乳酸，可造成乳酸性酸中毒；由于糖利用不足，机体动用脂肪，故出现酮尿，肝、肾功能障碍者更易发生。

（2）禁用、慎用：伴有酮症酸中毒的糖尿病，糖尿病昏迷前期或并发感染者禁用；肝、肾衰竭禁用。

8．苯乙米胍（苯乙福明、降糖灵、苯乙双胍，Phenformin、DBI）

（1）不良反应：有口苦、口内金属味、食欲下降、恶心、腹部不适、腹泻等消化道症状；严重的不良反应有乳酸血症；苯乙米胍有较强的亲脂性，可与细胞的线粒体膜紧密结合，阻碍呼吸链的正常运行，易导致乳酸酸中毒。

（2）药物相互作用：与双香豆素类药合用时，其抗凝血作用加强，可致出血倾向；服用本药后，血管紧张素胺的升压作用增强。

（3）禁用、慎用：肝、肾功能不全禁用；糖尿病伴酮症酸血症、昏迷、急性传染病、坏疽或进行手术禁用。

（4）其他：治疗过程中，尤其在开始调节剂量时，需密切观察，要防止发生低血糖、昏迷或酸血症。

9．阿卡波糖（拜唐平、抑葡萄糖苷酶、拜糖平、拜糖苹，Acarbose）

（1）不良反应：常有胃肠胀气和肠鸣音，偶有腹泻，极少见有腹痛。如果不控制饮食，则胃肠道不良反应可能加重。如果控制饮食后仍有严重不适的症状，应咨询医师以便暂时或长期减小剂量。个别病例可能出现诸如红斑、皮疹和荨麻疹等皮肤变态反应。

（2）药物相互作用：如果本药与磺酰脲类药、二甲双胍或胰岛素一起使用时，血糖可能下降至低血糖的水平，则需减少磺酰脲类药、二甲双胍或胰岛素的剂量；服用本药期间，避免同时服用抗酸药、考来烯胺、肠道吸附药和消化酶类制剂，以免影响本药的疗效；同时服用新霉素可使餐后血糖更为降低，并使本药胃肠反应加剧。

（3）禁用、慎用：对阿卡波糖过敏者禁用；糖尿病昏迷及昏迷前期，酸中毒或酮症患者禁用；有明显消化和吸收障碍的慢性胃肠功能紊乱禁用；患有由于肠胀气而可能恶化的疾病（如Roemheld综合征、严重的疝、肠梗阻、肠道术后和肠溃疡）禁用；肝、肾功能损害禁用。

（4）其他：如果在服药4～8周后疗效不明显，可以增加剂量；如果坚持严格的糖尿病饮食仍有不适时，就不能再增加剂量，有时还需要适当减少剂量，平均剂量为每次0.1g，3/d；个别患者，尤其是在使用大剂量时会发生无症状的肝酶升高，故应考虑在用药的前6～12个月监测肝酶的变化，停药后肝酶值会恢复正常；如出现低血糖，应使用葡萄糖纠正，而不宜使用蔗糖。

10．马来酸罗格列酮片（Rosiglitazone Maleate Tablets）

（1）不良反应：本药单独应用甚少引起低血糖；谷丙转氨酶水平升高；轻至中度水肿及轻度贫血。

（2）药物相互作用：对硝苯地平、口服避孕药（炔雌醇、炔诺酮）等经CYP3A4代谢的药物无相互作用。与格列本脲、二甲双胍或阿卡波糖合用时，对这些药物的稳态药代动力学和临床疗效无影响。不影响地高辛、华法林、乙醇、雷尼替丁等在体内的代谢和临床治疗。与磺酰脲类合用，不明显增加后者引起低血糖的频率。与二甲双胍合用，不增加后者胃肠道反应的发生率，不增加血浆乳酸浓度。

（3）禁用、慎用：对本药过敏者禁用。

（4）其他：肾损害者禁用二甲双胍，故本药不可与二甲双胍合用，肾损害者单服本药毋须调整剂量。