清道夫受体

遗传性的LDL受体缺陷的杂合子是不能摄取LDL的，但动脉粥样硬化斑块的巨噬细胞将从LDL来的胆固醇酯大量蓄积并泡沫化，其原因是不能用LDL受体途径代谢进行解释，因为从这条途径不可能摄取过多的脂质。Brown与Goldstein等使LDL乙酰化，从而导致不受细胞内胆固醇调节的限制，过多摄入脂质，出现异常胆固醇蓄积。对此，推测存在一种LDL受体途径以外的脂质摄取途径，使巨噬细胞摄取乙酰化LDL。Brown等人提出这种设想并定名为清道夫受体（scavenger receptor，SR），其后许多实验证明了这种推测。现在认为，人体内脂质过氧化反应导致的变性LDL，可被巨噬细胞无限制地摄取入细胞内，这是因为变性LDL分子中带有多种分子的负电荷可与清道夫受体结合。

1990年用配体亲和层析和免疫亲和层析，将牛肺巨噬细胞清道夫受体纯化，并由其部分氨基酸序列已克隆得到Ⅰ型（SR-BⅠ）、Ⅱ型（SR-BⅡ）清道夫受体cDNA。以后相继有人、兔和小鼠的清道夫受体cDNA克隆成功。该受体C端为半胱氨酸的为Ⅰ型，具有短肽结构的为Ⅱ型，清道夫受体共有两种亚基，以三聚体形式存在，是分子量为220ku的膜糖蛋白，N端在细胞膜内侧，C端在膜外侧存在，是内翻外“inside-out”型的受体。在以后的研究中，发现SR是一个大家族，按照分子结构的差别，SRs至少可分为SR-A，SR-B，SR-C，SR-D，SR-E和SR-F六大类，其中D，E和F类于近年克隆和鉴定，在结构上与A，B，C有明显不同。目前研究最多的是两大类，即SR-A和SR-B。

（一）A类清道夫受体

A类清道夫受体（SR-A）包括SR-AⅠ，SR-AⅡ，SR-AⅢ和胶原样结构的巨噬细胞受体（macrophage receptor with collagenous structure，MARCO）。SR-AⅠ和SR-AⅡ是最早分离纯化和克隆的SR，其基因定位于8号染色体，含11个外显子和10个内含子。

该受体的Ⅰ与Ⅱ型均由6个区域部分组成，包括胞质区、跨膜区、间隔区、α-螺旋区、胶原区、C端侧特异域。其中C端侧特异域属第344～453个氨基酸残基肽段，为羧基末端，该段富含半胱氨酸。清道夫受体的8个半胱氨酸有6个在此范围，所以称为清道夫受体富含半胱氨酸域（scavenger receptor cysteine rich domain，SRCR）。半胱氨酸的二硫键交联而成的区域非常紧密、牢固，形成球状，足以经受细胞外环境的影响，属于细胞外区域，SRCR域长约430nm，犹如三朵郁金香的“花苞”，由间隔域到α-螺旋卷曲螺旋域构成的“花茎”为支撑，这一“花茎”约占总长度的52%或胞外部分的62%。Ⅱ型清道夫受体没有SRCR域，代之以6个氨基酸残基，所以是“截短”的清道夫受体，但Ⅱ型清道夫受体比Ⅰ型清道夫受体具有高亲和力结合和介导内移修饰LDL作用，配体谱很广。

（二）B类清道夫受体

B类清道夫受体（SR-B）包括SR-BⅠ，SR-BⅡ和CD36。SRB和SR-A部分配体类同，可以参与修饰脂蛋白ox-LDL，AcLDL的结合，对LDL，HDL以及VLDL也有较强的亲和性，并参与脂类代谢。清道夫受体配体谱广泛，有：①乙酰化或氧化等修饰的LDL；②多聚次黄嘌呤核苷酸，多聚鸟嘌呤核苷酸；③多糖如硫酸右旋糖酐；④某些磷脂，如丝氨酸磷脂，但卵磷脂不是配体；⑤细菌脂多糖，如内毒素等。这样广泛的配体谱的共同特点均为多阴离子化合物。Ⅱ型清道夫受体没有SRCR域，但仍具有与Ⅰ型相同的功能，显然配体结合域不在SRCR域，推测其结合域在胶原蛋白样域，C末端的22个氨基酸残基作为配体识别位点，是结合多阴离子配体所必需的位点。

近年来大量实验证明，LDL在巨噬细胞、血管内皮细胞和平滑肌细胞可被氧化成ox-LDL，并通过清道夫受体被巨噬细胞摄取，使其恢复泡沫化成泡沫细胞，从而促进粥样斑块形成。这些研究无疑阐明了巨噬细胞的清道夫受体在粥样斑块形成机制中起重要作用；另一方面，也推测巨噬细胞通过清道夫受体清除细胞外液中的修饰LDL，尤其是氧化LDL，是机体的一种防御功能。清道夫受体还具有清除血管过多脂质和病菌毒素等其他多方面的功能。

清道夫受体分布于胎盘、肝、脾等单核吞噬细胞系统。清道夫受体不仅在组织巨噬细胞内存在，在单核细胞分化由来的巨噬细胞侵入内皮下的过程中也见有该受体。