炎症与斑块破裂

冠脉不稳定斑块是急性冠心事件的肇事病变，其形成与破裂系在外界因素与内在因素共同作用下，斑块从稳定到不稳定演变过程，机制十分复杂。研究表明，纤维帽中平滑肌细胞合成细胞外基质减少及基质蛋白蛋白酶增加，是斑块破裂的内在原因，血流动力学的机械作用是触发斑块破裂的外部因素，而炎症影响斑块的稳定性，促进斑块破裂的发生。

（一）巨噬细胞与纤维帽细胞外基质

斑块中平滑肌、巨噬细胞数量及活性MMPs表达是影响斑块纤维帽稳定性的重要因素；纤维帽的厚度受到平滑肌细胞合成的细胞外基质（extracelluar matrix，ECM）的调节。细胞外基质包括胶原（Ⅰ型和Ⅲ型）和弹性蛋白。纤维帽的厚度与单核巨噬细胞和平滑肌细胞的活性，特别是能够降解结缔组织的MMPs决定了斑块的稳定性。MMPs是一组活性依赖于锌离子和钙离子的内肽酶，在中性pH条件下可以降解ECM。在斑块内可以检测到多种活化了的MMPs，尤其在斑块的肩部和易损斑块内MMPs活性明显增高。斑块内巨噬细胞和VSMCs是产生MMPs的主要细胞，多种因素使MMPs活化，降解胶原等ECM成分，并可以激活一些生长因子和细胞因子，促进斑块发展。斑块内的MMPs主要有：间质胶原酶（interstitial collagenase，MMP-1）、基质溶解酶和明胶酶。MMP-1主要降解胶原纤维，在维持ECM合成和降解动态平衡方面进而影响斑块稳定性方面起重要作用。基质金属蛋白酶组织抑制物（tissue inhibitor of MMPs，TIMPs）是MMPs的内源性特异性抑制因子，在抑制MMPs活性中作用最重要。凋亡使斑块肩部的平滑肌细胞少，导致该部位的细胞外基质合成不足；另一方面，T淋巴细胞、巨噬细胞大量增殖时分泌γ-干扰素和一系列MMPs使基质降解，从而使纤维帽变薄易于破裂。

（二）炎性细胞浸润及血流动力学改变

1．炎性细胞浸润 斑块表面的内皮表达黏附分子，导致病变中炎性细胞的浸润增加。T淋巴细胞、巨噬细胞可直接作用于纤维帽，也可通过分泌细胞因子、释放蛋白酶导致斑块外基质降解和纤维帽破坏，并引发斑块破裂、血栓形成，临床上发生不稳定性心绞痛和心肌梗死。炎性细胞浸润多发生于斑块的肩部，以巨噬细胞为主。动脉粥样斑块的稳定性与斑块中巨噬细胞的数量密切相关，局部炎症环境可以引起胶原酶的表达，促进蛋白水解酶的表达。

巨噬细胞分泌许多参与炎症反应的细胞因子和生长因子，促进平滑肌细胞有收缩型转化为合成型分泌基质、增殖并向内膜下迁移。泡沫细胞破裂释放出金属蛋白酶（胶原酶、明胶酶和基质溶酶），导致胶原降解及削弱纤维帽，促进斑块破裂。巨噬细胞产生细胞毒性物质，导致邻近内皮细胞和平滑肌细胞的损伤和死亡，使动脉壁损伤加剧。斑块破裂主要在巨噬细胞最密集部位。通过巨噬细胞释放的蛋白水解酶可激发斑块破裂，最终导致附壁的阻塞性血栓形成；既往研究认为，巨噬细胞可刺激新生血管生长及产生自由基，增加斑块破裂的可能性，因此，斑块的稳定性与其中巨噬细胞的数量密切相关。不稳定性斑块或软斑块往往伴有重度的炎性反应，使细胞外基质合成减少，蛋白分子降解加速，斑块中平滑肌细胞生长受到抑制。

2．血流动力学改变 不稳定斑块破裂与作用于斑块的机械及血流动力学压力有关。剧烈运动、情绪紧张及寒冷等因素可通过交感神经系统活性增强使心率、血压及脉压差增加，心肌收缩增强，血流加速对管壁冲击力加大，血管收缩痉挛导致冠状动脉内压力、切应力上升及斑块内部压力增高，这些改变均易触发不稳定斑块破裂。冠状动脉痉挛也可使冠状动脉内皮细胞脱落，血小板聚集，继发引起血栓形成。剪切力的增加，导致内皮细胞分泌PDGF减少，抑制了VSMC的合成，细胞凋亡增加，纤维帽变薄而易于破裂。