血液的流动

1．流场 在体内，血管狭窄、弯曲、分叉或动脉粥样硬化斑块处，常是血栓形成的好发部位，这与该部位形成特殊流场有关：

（1）涡流：主要发生在部分狭窄的动脉、静脉瓣膜、血小板栓子周围。形成涡流原因是由于血流通过狭窄部位时，产生高切变应力，流经狭窄部位后，管腔急骤扩大，切变应力急骤下降，导致了狭窄后方出现涡流。血细胞从涡流边缘移向中心，在涡流中，细胞有较长的停滞时间，较高的碰撞频率，较高的浓度，而且处于较低的切变应力，因此在狭窄部位经受较高切变应力作用的血小板易发生聚集，并在狭窄后方黏着于管壁处。在静脉瓣膜处，除最初形成的一个涡流外，在瓣膜囊深部有一个由最初涡流中衍生出来的一个小涡流，以相反方向旋转，称次级涡流或第二涡流，由于该区内的液体以较缓慢的速度作再循环，故而在次级涡流中的切变率更低而导致红细胞聚集，有人认为该处是静脉血栓的始发处。

（2）驻点流：发生于动脉交叉或弯曲部位，如颈动脉窦和主动脉弓处。在动脉交叉处血流由主管道进入分支，在分叉处血液几乎以直角方向流向分支外侧壁，使血流冲撞在外侧壁的一个固定位点，故称为驻点流，固定位点称再黏着点。此后，一部分血液沿分支的外侧壁朝着主管道方向作向上逆向流动，然后再流入主流道，故而形成了一个再循环区；冲撞后的另一部分血液顺再黏着点下游作反向双螺旋形的流动。在分支中，由于外侧壁至内侧壁间存在一个速度梯度，故而内侧壁处形成一个高切变流场，促使细胞与细胞、细胞与管壁相互作用。

2．流动对血栓形成的影响

（1）血小板：血小板在切变应力作用下可发生聚集和释放，低切变应力下引起的血小板聚集是依赖于血小板膜GPⅡb/Ⅲa和血浆纤维蛋白原，高切变应力下引起的血小板聚集是依赖于血小板膜GPⅠb-Ⅸ和GPⅡb/Ⅲa，vWF。阿司匹林不能抑制高切变应力诱导的血小板聚集。而能使cAMP升高的药物则可阻断高切变应力诱导的血小板聚集，表明高切变应力诱导的血小板聚集是通过cAMP途径。在切变应力作用下激活的血小板显示GPⅡb/Ⅲa表达升高，而GPIb-Ⅸ表达下降。后者的下降是骨架系统的作用使GPIb-Ⅸ从质膜表面移位至开放管道所致。

（2）血管内皮细胞：正常的血液流动为1．5～2．5Pa（15～25dyn/m2），是有利于内皮细胞生成和释放t-PA，PGI2，NO及PDGF的内在环境，在大鼠主动脉内，24h的内皮细胞更换率低于0．6%，表明内皮细胞适于这种机械环境。血液流动通过切变应力对内皮细胞的直接作用及不断改变内皮表面的局部环境而影响内皮功能。以t-PA为例，当切变应力在25mN/mm2时，t-PA的释放量无变化，当切变应力增至150mN/mm2和250mN/mm2时，t-PA释放量分别增加2～3倍。而PGI2的释放量在切变应力由0．9mN/mm2增加到14mN/mm2时，PGI2的释放量则由1．01ng/cm2增至到6．04ng/cm2；PGI2释放量的增高主要出现在内皮细胞受到切变应力作用后的最初1～2min，PGI2的释放呈现暴发性增高现象，但随后即迅速下降。人脐带静脉内皮细胞在培养的条件下作切变应力对PDGF A链和B链mRNA作用研究时，发现在16mN/mm2切变应力作用1．5h后，脐静脉内皮细胞中的A链和B链mRNA水平达到高峰，4h回落到原水平；峰值时的A链mRNA水平较作用前增加10倍，而B链mRNA水平仅增加2～3倍。采用不同切变应力时则发现切变应力在0～6mN/mm2条件下，mRNA水平是随切变应力增加而升高，但当切变应力达到31mN/mm2之后，却反而降低，然而达到51mN/mm2时，mRNA水平再次升高。上述现象表明血管内皮细胞释放上述物质是受着血液流动状态调节的。

（3）凝血因子活化：流动过程可加速凝血酶原酶的生成，在一项用很细玻璃管内壁涂以磷脂和组织因子，随后灌注含有FⅩ的溶液，流出的液体中FⅩa的量用发色底物法测定，发现FⅩa的生成随切变应力增高而增加。

（4）血小板-内皮下组织相互作用：流动决定着血小板和凝血因子向管壁表面输送的速度和频率。流动产生的力可以使沉着在血管表面的栓子脱落，血小板在内皮下组织的黏附和栓子形成是随切变率的增高而增加，在静脉、动脉和毛细血管内形成不同种类的血栓与不同流速有关，在血管性血友病中出现切变率依赖性的血小板黏附缺陷。

（5）狭窄的血管：在冠心病及脑梗死的病人中已证明血栓形成与形成血管狭窄的病灶有关，管腔的狭窄可致使管壁承受的切变率成倍地增高，从而使血小板在管壁表面的沉着显著增加。当管腔直径缩小80%时，壁切变率较管腔无缩小时增加1～2个数量级。血栓形成的好发部位与血管的几何形态有着密切的联系，在饲胆固醇的动物的家族性高胆固醇血症中，其血管病变的病理特征不同于动脉粥样硬化者；而在低胆固醇饲养的实验动物中，则可通过改变血液流动而导致动脉硬化病灶的发生。血液流动可以在不依赖于血清胆固醇水平的条件下导致病灶的发生、发展，但其精确的机制尚不清楚。

（王学锋）

参考文献

1Greenberg DL，and Davie EW．Blood coagulation factors：their complementary DNAs，genes，and expression．In：Colman RW，Hirsh J，Marder VJ，Clowes AW，George JN，（ed）．Hemostasis and Thrombosis-Basic Principles and Clinical Practice．4th ed．Philadelphia：Lippincott Williams＆Wilkins．2001：21

2Wiiger MT，and Prydz H．Cellular effects of initiation of the extrinsic pathway of blood coagulation．Trends Cardiovasc Med，2000；10：360

3Saenko，Evgueni L．，Ananyeva，Natalya M．，Tuddenham，Edward G．D．＆Kemball-Cook，Geoffrey．FactorⅧ-novel insights into form and function．British Journal of Haematology，2002；119：323

4Leadley RJ Jr．Coagulation factorⅩa inhibition：biological background and rationale．Curr Top Med Chem，2001；1：151

5Walsh PN．Roles of platelets and factorⅪin the initiation of blood coagulation by thrombin．Thromb Haemost，2001；86：75

6Colman RW．Role of the light chain of high molecular weight kininogen in adhesion，cell-associated proteolysis and angiogenesis．Biol Chem，2001；382：65

7Ariens RA，Lai TS，Weisel JW，Greenberg CS，Grant PJ．Role of factorⅪⅡin fibrin clot formation and effects of genetic polymorphisms．Blood，2002；100：743

8Yarovaya GA，Blokhina TB，Neshkova EA．Contact system．New concepts on activation mechanisms and bioregulatory functions．Biochemistry，2002；67：13

9Broze GJ Jr．Protein Z-dependent regulation of coagulation．Thromb Haemost，2001；86：8

10Bock SC．AntithrombinⅢand heparin cofactorⅡ．In：Colman RW，Hirsh J，Marder VJ，et al．Hemostasis and thrombosis：Basic principles and clinical practice，4th ed．Philadelphia：Lippincott Williams ＆Wilkins．2001：321-333

11Esmon CT，Ding W，Yasuhiro K，et al．The protein C pathway：New insights．Thromb Haemost，1997；78：70

12Dahlback B and Villoutreix BO．Molecular recognition in the protein C anticoagulant pathway．J Thromb Haemost，2003；1：1525

13Miles LA，Castellino FJ，Gong Y．Critical role for conversion of glu-plasminogen to lys-plasminogen for optimal stimulation of plasminogen activation on cell surfaces．Trends Cardiovasc Med，2003；13：21

14Hoffmeister A，Rothenbacher D，Khuseyinava Net，al．Plasminogen levels and risk of coronary artery disease．Am J Cardiol，2002；90：1168

15Huber D，Cramer EM，Kaufmann JE，et al．Tissue-type plasminogen activator（t-PA）is stored in Weibel-Palade bodies in human endothelial cells both in vitro and in vivo．Blood，2002；99：3637

16Bachmann F．Plasminogen-plasmin enzyme system．In Colman RW，Hirsh J，Marder VJ，et al（edits）：Hemostasis and Thrombosis，Basic Principles＆Clinical Practice．4th Edit，Philadelphia：Lippincott Williams ＆Wilkins，2001：275-320

17Gong Y，Kim SO，Felez J，Grella DK，et al．Conversion of Glu-plasminogen to Lys-plasminogen is necessary for optimal stimulation of plasminogen activation on the endothelial cell surface．J Biol Chem，2001；276：19078

18Li C，Zhang J，Jiang Y，et al．Urokinase-type plasminogen activator upregulates its own expression by endothelial cells and monocytes via the u-PAR pathway．Thromb Res，2001；103：221

19Czekay RP，Aertgeerts K，Curriden SA，Loskutoff DJ．Plasminogen activator inhibitor-1detaches cells from extracellular matrices by inactivating integrins．J Cell biol，2003；160（5）：781

20金 勇，桑玉英，曾 英．2-型纤溶酶原激活抑制剂研究进展．生物化学与生物物理学报，2000；32：206

21包承鑫．血栓形成和血栓性疾病．见：王振义，李家增，阮长耿，等主编．血栓与止血基础理论与临床．第3版．上海：上海科学技术出版社，2004：482-484

22王乐民，魏林主编．肺栓塞与深静脉血栓形成．北京：人民卫生出版社，2001，103-109

23王乐民．急性肺栓塞：从基础到临床．哈尔滨：黑龙江科学技术出版社，1999，62-69

24de Lemos JA，Blazing MA，Wiviott SD，et al．Enoxaparin versus unfractionated heparin in patients treated with tirofiban，aspirin and an early conservative initial management strategy：results from the A phase of the A-to-Z trial．Eur Heart J．2004；25：1688-1694

25Steg PG，Juliard JM．Enoxaparin in non-ST segment elevation acute coronary syndromes：duration of therapy is essential to benefit．Eur Heart J．2004；25：1667-1669

26Wong G，Giugliano R，Antman E．Use of low-molecular-weight heparins in the management of acute coronary artery syndromes and percutaneous coronary intervention．JAMA．2003；289：331-342

27Lincoff AM，Bittl JA，Harrington RA，et al．Bivalirudin and provisional glycoproteinⅡb/Ⅲa blockade compared with heparin and planned glycoproteinⅡb/Ⅲa blockade during percutaneous coronary intervention．JAMA 2003；289：853-863

28Stone GW，Bertrand Michel，Colombo Antonio．et al．Acute catheterization and urgent intervention triage strategY（ACUITY）trial：study design and rationale．Am Heart J 2004；148：764-75

29Rebeiz AG，Roe MT，Alexander JH，et al．Integrating antithrombin and antiplatelet therapies with early invasive management for non-ST-segment elevation acute coronary syndromes．Am J Med 2004；116：119-129

30Mehta SR，Philippe Gabriel Steg，Granger CB．et al．Randomized，blinded trial comparing Fondaparinux with unfractionated heparin in patients undergoing contemporary percutaneous coronary intervention-Arixtra study in percutaneous coronary intervention：a randomized evaluation（ASPIRE）pilot trial．Circulation．2005；111：1390-1397

31Kyrle Paul A，Eichinger Sabine．Deep vein thrombosis．Lancet 2005；365：1163-1174