生物活性分子的生物学特征

心血管系统合成和分泌多种小分子的生物活性物质，如血管活性多肽、生物活性氨基酸、细胞因子、生长因子和一氧化氮（nitric oxide，NO）、一氧化碳（carbon monoxide，CO）、硫化氢（hydrogen sulfide，H2S）等内源性气体信号分子（endogenous gaseous transmitter）。这些生物活性分子具有分子量小、种类繁多、分布广泛、调节灵活和生物作用复杂等特点，对于循环系统功能进行复杂调节，以维持心血管稳态，在心室重构（ventricular remodeling）的发生和发展中具有重要的意义。血管活性多肽如内皮素（endothelin，ET）、肾上腺髓质素（adrenomedullin，ADM）、降钙素基因相关肽（calcitonin gene-related peptides，CGRP）、血管紧张素（angiotensin，Ang）、心钠素（artrial natriuretic peptides，ANP）等是其中一类重要的生物活性物质，它们均来源于大分子前体肽原（prepro-peptide）、肽原（pro-peptide）。这些血管活性肽以内分泌和旁分泌/自分泌的方式，通过其靶细胞表面的G蛋白耦联受体，在血管和心脏局部发挥其调节心肌、血管细胞的舒缩、细胞增殖、凋亡、迁移和分泌等复杂的生物学作用。随着分子生物学、免疫细胞化学和放射性核素免疫微量测定等技术的发展，越来越多的心血管活性多肽及其重要功能被发现，作为心血管疾病防治的新靶点，受到学术界的高度关注。

（一）血管紧张素Ⅱ

血管紧张素Ⅱ（angiotensinⅡ，AngⅡ）是肾素-血管紧张素系统（renin-angiotensin system，RAS）产生的具有明显生理活性的生物活性肽，它对体内多种器官均起不同程度的作用。肾素可对肝脏合成的血管紧张素原起作用形成血管紧张素Ⅰ（angiotensinⅠ，AngⅠ）而后者经过肺、肾等组织时在血管紧张素转化酶（ACE，又称激肽酶Ⅱ）的活化作用下形成AngⅡ，AngⅡ再经酶作用脱去天门冬氨酸转化成AngⅢ，其生物活性作用减弱或消失。RAS分为两大类：循环血浆RAS和局部组织RAS，前者位于循环血浆中，其主要的成分为肾素、血管紧张素原和转化酶。在局部组织RAS中也含有上述3种成分，只是各成分存在于局部组织而已。在心脏和主动脉存在的局部组织RAS参与多种心血管事件的调节。

在心血管事件中，血管紧张素Ⅱ的作用是：①AngⅡ是重要而强烈的内源性血管收缩因子之一，它可通过许多器官系统影响血压。血浆AngⅡ升高时，可阻碍血流的流畅、减低心排血量和局部组织灌注。并刺激细胞生长，调节其他作用于血管的物质的活性。②AngⅡ水平升高与醛固酮水平增加相结合，均可直接引起内皮细胞损伤而使冠状动脉通透性增加，生长因子渗入心肌间质，引起纤维组织反应。纤维组织形成增生，心肌壁增厚变硬，形成心室充盈不良，心肌失代偿，进而增强肾素-血管紧张素系统（RA S）的活动。③研究显示，AngⅡ抑制纤维连结素而刺激纤维蛋白溶酶原激活其抑制因子形式表达，因而减低纤溶促进血栓形成。④AngⅡ可直接刺激肾上腺释放醛固酮，加速水钠潴留，肺和体静脉系统充血，血管僵硬。也能直接作用于心肌细胞而增强心肌收缩力，减低心舒张能力，这种作用可能对心肌肥厚与心肌重构过程起至关重要的作用。⑤AngⅡ可与心肌细胞的特异性受体结合使心肌收缩力增强，通过与心内特殊传导组织作用使心率增加，刺激心肌组织生长，引起心肌肥厚、增加细胞内DNA、 RNA含量及代谢转化，增加蛋白质的合成。

AngⅡ广泛的生物学效应是通过与相应受体（angiotensinⅡreceptor，ATR）结合而实现的。目前认为，ATR可以分为AT1和AT2受体两种类型，均为具有7道跨膜结构区的球蛋白，两者的氨基酸序列具有34%的同源性。AT1和AT2均匀地分布在整个心脏，其结合位点各占50%。其中研究最清楚的是AT1受体亚型，在大鼠中，AT1又分AT1A，AT1B和AT1C三型，被认为是AngⅡ在肺、血管平滑肌细胞、肝脏、大脑和肾脏活性的调节者。AngⅡ对不同的组织产生不同的效应，其机制被认为是与多种AngⅡ受体亚型有关。AngⅡ是通过AT1A受体在细胞水平磷酸化而发挥其作用的。有证据表明，AT1与心肌的正变力和正变时作用以及心肌细胞的肥大，非心肌细胞的增殖有关。这些作用的发挥或是通过磷脂酰肌醇途径改变膜上蛋白激酶C（PKC）或磷脂酶C（PLC）的活性，使胞浆内第二信使物质浓度改变以调节细胞的生理功能；或是通过改变核内原癌基因的表达水平影响细胞内调节蛋白质的表达而发挥其对机体的生物学效应。AT2受体表现出抑制细胞的增殖、分化，促进胚胎的发育、血管形成，促进伤口的愈合、组织再生与凋亡的作用。也就是说，AT2受体介导的生物效应与AT1受体所介导的相抵消，两者处于动态平衡之中。

（二）内皮素

内皮素（endothelin，ET）是1988年从猪的主动脉内皮细胞分离纯化出21个氨基酸残基组成的活性多肽，被称为猪内皮素（porcine endothelin）。后来发现人主动脉内皮细胞生成的内皮素结构于猪内皮素完全一致，进而称之为猪或人内皮素（porcine or human endothelin）。1989年，Inoue首次提出“内皮素家族”（endothelin family）的概念，并按其发现顺序分别命名为ET-1，ET-2，ET-3。ET-1主要在内皮细胞中表达，ET-2则主要表达于肾脏，而ET-3的表达主要在神经系统。内皮素是作用最强、持续时间最长的缩血管因子，但不同类型其缩血管的强度不同，按强弱顺序依次为ET-1，ET-2，ET-3。ET的前体经特异性内肽酶水解为大内皮素（big-ET），大内皮素在内皮素转化酶（ECE）作用下形成ET-1。大内皮素的浓度是ET-1浓度的2～3倍。ET-1不稳定易降解，而big-ET稳定性好，易于检测。近年来，big-ET与心血管疾病关系的研究也受到关注。

ET有ETA（ET-1特异性受体）、ETB（非特异性受体）和ETC三种受体，ETA受体分布于心血管系统，ET-1由ETA受体介导引起血管收缩反应，ETA对ET-1及ET-2亲和力大；ETB主要分布于脑、肺、肾和血管内皮细胞中，受体介导血管舒张反应，参与利尿利钠反应的调节，它对ET-1，ET-2，ET-3亲和力无选择性，ETB受体也可能参与血管收缩反应；ETC受体为ET-3选择性受体，对ET-3有高亲和力，主要分布在垂体前叶细胞和中枢神经系统，在肾髓质亦有ETC受体，可能参与肾小管重吸收的调节。

（三）白细胞介素-1

白细胞介素-1（IL-1）主要由单核巨噬细胞分泌，是高活性细胞因子，生物学作用十分广泛。IL-1包括IL-1α，IL-1β和IL-1ra。与心室重塑有关的主要为IL-1β。IL-1ra是IL-1拮抗剂。脂多糖（LPS）是最有效的IL-1诱导剂，此外，IL-2及转化生长因子-α（TGF-α）等亦能诱导，地塞米松、cAMP，PGE2则抑制IL-1的产生。

IL-1的受体有IL-1RⅠ和IL-1RⅡ。人IL-1R的基因位于染色体2q12．22区。IL-1α和IL-1结合受体后通过G蛋白耦联机制，介导机体炎症、免疫、代谢反应，但IL-1ra结合受体后不能产生受体活化信号，反而抑制IL-1结合受体。IL-1能诱导成纤维细胞明显增殖。Blum A等在CHF大鼠中，用IL-1预处理大鼠心肌，心肌收缩力明显减弱，机制可能与NO信号转导途径介导的负性肌力作用有关。

（四）白细胞介素-6

人和小鼠白细胞介素-6（IL-6）基因分别位于染色体7p15-21和5，编码区之间有60%的同源性。活化的单核细胞是血液中IL-6的主要来源，而局部组织IL-6主要由成纤维细胞或局部巨噬细胞产生。此外，TNF-α促分裂原等均诱导IL-6表达，而糖皮质激素、雌激素、环孢素等则抑制IL-6产生。IL-6受体是异二聚体，有一条80ku的α链和一条130ku的β链（gp130），该受体使IL-6在不同细胞通过细胞本身的特异成分及不同的信号转导途径诱导不同的效应。其信号通路有JAK/STAT；激活TyK，通过Ras-MAPK途径，从而进入核内，激活下游转录因子。

（五）心肌营养素

心肌营养素（cardiotrophin-1，CT-1）是Pennica等于1995年从小鼠心脏发育的胚胎干细胞中克隆表达出的一种新的细胞因子，是迄今发现的IL-6家族中体外诱导心肌细胞肥大的最强的细胞因子，分子量为21．5ku。大鼠与人的CT-1分别编码203和201个氨基酸残基，与小鼠CT-1氨基酸序列的同源性分别为94%和80%。在人类，CT-1基因编码区位于人类染色体16pl1．1-16pl1．2。

生理情况下，CT-1表达于心肌细胞和成纤维细胞，是心血管生长发育所必需的基因，然而，病理情况下，其过度表达则是诱导心室重塑的重要因素。体外实验显示，CT-1刺激引起的心肌细胞体积的增大表现在长度上，而细胞的宽度没有明显改变，这与α肾上腺素能刺激作用不同。CT-1与心肌细胞膜gpl30/（白血病抑制因子受体）LIFRβ亚基复合物结合，激活信号通路JAK/STAT3，使STAT3发生酪氨酸磷酸化后进行核转位，结合特定的DNA序列，激活心肌肥厚相关基因，导致心肌重构。

（六）肿瘤坏死因子-α

肿瘤坏死因子-α（TNF-α）在体内主要由单核巨噬细胞产生，体外则多种细胞如单核-巨噬细胞、T细胞等均可产生。基因位于人染色体6p21．1-22。LPS是诱导TNF-α产生的最有效物质，此外IL-1，IL-2及TNF-α自身等亦可诱导，而前列腺素（PGE2）、IL- 6及IL-10等则抑制TNF-α产生。TNF-α受体有两种，低亲和力的TNFRp55和高亲和力的TNFRp75。TNF-α与受体结合后经一系列信号转导通路，激活作为细胞凋亡执行器的caspase家族酶，从而引发细胞凋亡，还能激活核转录因子（NF-κB，JNK）等，同时诱导原癌基因表达增加。

TNF-α是由多种细胞产生和释放的一种具有多种生物学效应的细胞因子。TNF-αmRNA及其蛋白仅存在于衰竭的人类心脏，而在未衰竭的心脏中无TNF-α合成的证据。缺氧上调心肌细胞的TNF-αmRNA及蛋白表达，产生浓度依赖性的负性肌力作用；TNF-α还促进人成纤维细胞明显增殖。

（七）心钠素

心钠素（atrial natriuretic peptide，ANP）是1976-1984年由美国、日本等学者从大鼠、人的心房组织中提出、分离和纯化的一种活性物质，称心房利钠因子或多肽（atrial natriuretic factor or peptide，ANF or ANP），又称心房肽（atrial peptide），简称心钠素（cardionatrin），并确定了它的氨基酸序列，还相继完成了ANP cDNA克隆和基因克隆。

ANP在大鼠及人血浆中的浓度高达200～400pg/ml，可随血液循环到达肾、肺、心血管壁、垂体及肾上腺等靶器官，与特异性受体结合，以cGMP为第二信使发挥其生理作用。随后在肝、肾等处迅速酶解灭活。应用特异性放射免疫和免疫组织化学方法证明，在体内许多器官都含有ANP，但以心房含量最高，成人心脏ANP含量可达160mg，心房含量高于心室100倍。ANP受体有B及C两类，B受体分子量约为120ku，与鸟苷酸环化酶耦联，和ANP结合后通过cGMP发挥生理效应，产生舒血管、排钠利尿等生理作用。C受体由两个亚单位组成，不与鸟苷酸环化酶耦联，不能以cAMP和cGMP为第二信使发挥ANP的生理作用，但C受体参与ANP的代谢和清除，从而起到调节血浆ANP水平的作用。

ANP是一种循环激素，通过与靶细胞上特异性受体结合来调节机体水盐代谢和心血管活动。心衰早期血浆ANP水平即升高，且持续时间较长，与心衰的严重程度相关，这可能是心衰的一种代偿反应。多数学者报道静注或静点ANP治疗不同病因引起的心衰患者或实验性心功能不全，左房压、肺毛细血管压和血管阻力下降，射血分数、心排血指数和每搏输出量增加，增加肾血流量和肾小球滤过率，尿量及尿钠排出增多，肾素和醛固酮分泌受抑，心衰症状改善或控制。

（八）脑钠素

脑钠素（brain natriuretic peptide，BNP）亦称B型利钠肽，是1988年由日本学者从猪脑内分离纯化的一种利钠激素。BNP与ANP结构同源，但BNP分泌主要来自心室肌心内膜下区域，是一种由心室肌细胞合成和分泌的利钠利尿多肽，与心室功能有很好的相关性（r＝0．76），BNP水平可预示左心室射血分数（LVEF）和左室重构。正常人休息时平均血浆BNP免疫活性为6．3pmol/L，显著＜ANP（8．4pmol/L）。

心肌细胞合成的BNP原（proBNP）含108个氨基酸，释放入血浆被内肽酶加工成等摩尔浓度的含N端76个氨基酸的N末端-BNP前体（NT-proBNP）和含C端32个氨基酸的BNP。BNP具有生物学活性，但很快降解；而NT-proBNP稳定性很好，半衰期长，便于测定。3种人类BNP受体（NPR）都是跨膜蛋白，其中NPR-A和B可激活鸟苷酸环化酶，引起胞内cGMP累积。另一种被称为“清除受体”的NPR-C不能引起cGMP累积，主要功能是对利钠多肽的摄取、内化和胞内降解、灭活并从循环中清除利钠多肽。已知的BNP的资料显示，其以cGMP为第二信使，产生与ANP相似的利钠利尿效应，直接或通过减少醛固酮分泌影响肾小球和肾小管的功能。BNP及ANP均能调节血管紧张性，并通过其他神经内分泌稳态机制和局部内皮因子调节血压的变化。

（九）溶血磷脂酸

溶血磷脂酸（lysophosphatidic acid，LPA）是脂质代谢中的一个中间代谢产物，结构最简单的水溶性甘油磷脂。LPA存在于血清、血浆和眼房水中，可以由血小板、成纤维细胞、癌细胞和脂肪细胞分泌。越来越多的证据表明，为了应答多种细胞外刺激，LPA可以从多种类型的细胞释放。

LPA可以在细胞内和细胞外合成，与其他脂类一样LPA与清蛋白结合在血液中运输。LPA主要来源于应激的血小板，细胞外的LPA达到临界药理浓度时可引起多种受体依赖的生物学效应。正常情况下，LPA在血清中的浓度很低，为1～20μmol/L，但在应激状态下它可显著升高。急性心肌梗死8h后，血清LPA水平升高2倍以上；发病48～72h，LPA升高达峰值，高于正常人6倍；急性心肌梗死7d后仍高于正常水平。

LPA作为脂质第二信使，主要通过G蛋白耦联受体的信号传递途径作用于靶细胞。研究表明，存在一类G蛋白耦联的七螺旋受体亚族，其配基是有生物活性的溶血磷脂，包括磷酸鞘氨醇和溶血磷脂酸。该受体亚族被命名为内皮分化基因（endothelial diferentiation gene，Edg）或溶血磷脂（lysophospholipid，LP）受体亚族。Edg受体亚族共包括8个成员，根据配基不同分为2种受体亚型，SIP受体亚型和LPA受体亚型，其中LPA受体亚型有Edg-2，Edg-4和Edg-7三个成员，亦分别成为LPA1受体、LPA2受体和LPA3受体。人的Edg-2广泛分布于脑、心、肾、脾等多种脏器中，其中心脏组织中的含量仅次于脑，居第二位，因此，推测LPA在心脏组织中有它特定的生物学功能。Edg-4在脑、心脏中几乎检测不到。LPA第3种受体Edg-7主要分布在睾丸、前列腺、心脏、肺、胰腺等器官。

LPA的受体至少与3种不同的G蛋白耦联调节细胞效应，这3种G蛋白分别为Gi，Gq和G12/13。Edg-2与Edg-4分别与这3种不同的G蛋白耦联。在不同细胞类型中Edg-2受体可以介导产生多种生物学功能。Edg-2与Gi蛋白耦联激活MAPK途径，与Gq耦联激活PLC途径，应答产生多种生物效应。在Jurkat T细胞中，LPA作用于Edg-4受体激活血清应答元件（serum response element，SRE），这一途径中Edg-4是与Gi蛋白耦联。另外Edg-7可与MAPK途径耦联。

（十）肾上腺髓质素

肾上腺髓质素（adrenomedullin，ADM）由52个氨基酸组成，其前体肽原（PreproADM）含185个氨基酸，去掉N端21氨基酸的信号肽后形成肾上腺髓质素原（PmADM）。人的ProADM在体内水解后可生成Prepro-ADM22-41（PAMP），Prepro-ADM45-92，Prepro95-146和Prepro-ADM153-185等几个活性肽段。其中Prepro95-146为ADM（即ADM1-52）。血管内皮、VSMC和血管外膜细胞合成和分泌ADM。ADM有扩张血管、降低血压、利钠利尿、抑制VSMC增殖和抗肾素-血管紧张素-醛固酮系统的功能等多种生理作用，在高血压、动脉粥样硬化和冠心病等疾病中亦具有重要作用。PAMP（proad．renomedullin Nterminal 20peptide）通过抑制交感神经递质的释放降低血压；Prepro-ADM153-185（a-drenotensin，ADT）具有升压作用并可拮抗ADM的效应。ProADM各肽段还可以调控自身前体肽基因的转录：ADM和PAMP抑制ADM基因表达和蛋白生成，ADT则促进ADM基因的表达和蛋白生成，表明ADM前体分子内不同肽段具有相互调节作用。ADM（1-52）本身亦可降解为不同的小分子肽段，并各自具有不同的生物活性，彼此间相互调节：含有16-21个环状结构的ADM（如1-52，13-52，16-52）均具有降压作用，但不含有ADM环状结构的C端肽（如22-52，26-52，34-52等），则可以阻断ADM的降压效应。

（十一）降钙素基因相关肽

降钙素基因相关肽（calcitonin gene-related peptides，CGRP）作为神经肽广泛分布于中枢和外周神经系统中、近几年来发现它也广泛存在于心血管系统中。CGRP遍布心脏的所有区域，尤其分布在沿心肌纤维或冠状动脉走行的部位及乳头肌、窦房结和房室结；心内CGRP分布不均，心房较心室约多4倍，右心房多于左心房，心外膜多于心内膜；血管系统中，无论是在动脉还是在静脉中均存在CGRP，且含量明显高于心脏；在心血管系统的CGRP常与P物质、速激肽共存于一条神经纤维内，是调节心血管活动的一类重要的神经递质。研究表明，CGRP与受体结合后，激活腺苷酸环化酶，使组织和细胞内的cAMP水平升高，并引起剂量依赖性前列环素释放增加。说明CGRP不仅通过cAMP起作用，而且还通过前列腺素系统而发挥心血管效应。

心力衰竭患者血浆中CGRP含量明显升高，治疗后可恢复正常，提示它们与心力衰竭的发生发展相关。CGRP的这种变化可直接刺激血管平滑肌细胞发生增殖或肥大，并增强血管对缩血管的敏感性，也可通过受体刺激释放前列腺素和血管内皮细胞释放内皮衍生松弛因子，发挥舒张血管的生物学效应，对心力衰竭期间心脏功能的恢复十分有利，它能降低血液黏稠度，改善血液流变学，抑制脂质过氧化的发生，加强自由基的清除，防止蛋白和酶的漏出，有效防止组织的缺血/再灌注损伤，减少严重心律失常。

（十二）C-反应蛋白

C-反应蛋白（C-reactive protein，CRP）是一种急性时相蛋白（acute-phase protein）。1930年，Tillet和Francis在研究肺炎球菌感染病人免疫实验时，从病人体内分离到一种可溶物质，由于能与肺炎球菌荚膜的C-多糖物质发生沉淀反应而得名。其分子量为105 000ku，由5个结构相同糖基化的多肽亚单位连接而成，其亚单位由187个氨基酸组成。电镜下呈环状对称的五面体，不易溶于水，不耐热，结晶为菱形，其电泳迁移在β和γ球蛋白区带。

CRP是第一个被发现与炎症有关的急性时相蛋白，在对损伤和感染的应答中，肝细胞受细胞因子尤其是IL-6，IL-1β，TNF-α刺激而活化合成CRP，外周血淋巴细胞也能合成CRP。CRP在正常血清中含量极微（2mg/L），在炎症急性期、恶性肿瘤、局部缺血、组织损伤等患者的血浆中，CRP含量可以千倍增加。业已证实CRP等多种炎性因子，现已视为致心血管疾病的独立危险因子，并被用于判定其预后的标志。常规CRP检测不能很好地反映出低水平的CRP浓度的变化，随着检验技术的发展，高敏C-反应蛋白（hs-CRP）检验已成为现实，可检测出低水平（0．1～10mg/L）的CRP浓度，该水平的微小变化与心血管疾病及部分其他疾病密切相关。

CRP能与磷脂酰胆碱、脂蛋白、脂多糖、染色质、半乳糖、胆固醇等多种配体结合。CRP除通过经典途径激活补体致细胞溶解外，尚可与淋巴细胞及单核细胞受体结合，致淋巴细胞活化，促进淋巴因子形成，并抑制T淋巴细胞增生。CRP本身可以促进单核细胞释放组织因子，该因子是外源性凝血途径的重要启动因子，其释放的增加势必加强局部血栓形成，是动脉粥样硬化进程中重要的直接的启动因子。

（十三）内源性硫化氢

20世纪90年代中期研究发现，人类及多种哺乳动物可代谢生成气体分子H2S。内源性H2S具有多种生理功能，如调节消化道和血管平滑肌张力，抑制血管平滑肌细胞的增殖等。

内源性H2S主要由磷酸吡多醛5-磷酸依赖性酶包括胱硫醚-β-合酶（cystathionine beta-synthase，CBS）和胱硫醚-γ-裂解酶（cystathionine gamma-lyase，CSE）催化L-半胱氨酸产生。心血管系统内，包括心肌，主动脉，肺动脉等内源性H2S主要通过CSE催化产生。H2S在体内1/3以未游离的H2S形式存在，2/3以游离的HS-形式存在，两者保持动态平衡。

研究发现，H2S可不通过cGMP而直接作用于血管平滑肌细胞KATP通道而达到舒张血管，降低血压的作用，这一途径有别于另外两种内源性气体分子一氧化氮（NO）和一氧化碳（CO）（主要通过cGMP通路）。NO可以增加CSE和刺激CSE的活性，调节H2S的生成。H2S在基础状态下并未参与血管平滑肌细胞增生的抑制，而在缺氧、内皮素升高等病理状态下，H2S可通过下调蛋白激酶（MAPK）的活性，抑制Bc1-2蛋白表达，抑制平滑肌细胞增殖，促进细胞凋亡。

内源性H2S参与大鼠肺动脉高压发病过程，外源性给予H2S起到保护作用。L-精氨酸是NO的供体，它可以降低高肺血流所致的肺动脉高压大鼠肺动脉压力，缓解肺血管结构重建，同时可以提高肺组织CSE活性及H2S含量，对肺血管结构重建及肺动脉高压起到调节作用。在大鼠心肌缺血损伤模型中，血浆H2S显著降低，心肌CSE活性下调，CSE基因表达增多；外源性补充H2 S，可减少心肌缺血损伤大鼠的死亡率，改善左室收缩与舒张功能，且减少白细胞黏附和心脏成纤维细胞的增生和肥大。

（十四）一氧化氮

NO是由血管内皮细胞或心肌细胞合成和释放的血管舒张因子，具有扩张血管、抑制氧源性自由基产生、防止白细胞黏附于血管壁及抑制血管增生等多种生物学功能。NO是在一氧化氮合酶（nitric oxide synthase，NOS）作用下，L-精氨酸的末端胍基氮原子的5个电子被氧化形成同时生成胍氨酸。NOS选择性抑制剂左旋精氨酸甲酯［N（G）-nitrol-arginine methyl ester，L-NAME］能通过与L精氨酸竞争NOS而阻断NO的合成。

研究认为，NO除能够舒张血管平滑肌外，还和抗心肌肥大有关。心肌肥大的发生和发展是致心肌肥大因子和抑制心肌肥大因子失衡造成的。机体中除了致心肌肥大的因素如血管紧张素Ⅱ（angiotensinⅡ，AⅡ）和内皮素1（endothelin-1，ET-1）及儿茶酚胺等因素以外，还存在一些防止心肌肥大发生和发展的因子，这些因子的相对或绝对缺乏，可能是导致心肌肥大发生和发展的重要原因。NO很可能是重要的因子之一。研究表明，长期应用NOS抑制剂可以建立高血压及心脏重构的动物模型。NO对血压的调节、血小板的聚集、血管平滑肌增殖有一定的调节的作用。近年研究普遍认为，NO是心肌肥大信号的内源性抑制物，并发现其抗心肌肥大作用的一系列细胞内信号传导通路：β受体信号转导系统、蛋白激酶G-钙调磷酸酶-活化T细胞核因子转导途径、蛋白激酶G-RhoA-血清反应因子通路以及丝裂原活化蛋白激酶信号传导途径。NO作为一种易扩散高活性的小分子，不仅是重要的细胞内信使，而且在心肌细胞凋亡中也起着重要作用。目前认为，生理条件下通过内皮型NOS（eNOS）途径产生的低浓度的NO主要对心肌细胞起保护和抗凋亡作用，而病理条件下由非Ca2＋/钙调蛋白依赖性的诱导型NOS（inducible NOS，iNOS）激活并产生的高浓度的NO诱导凋亡及产生心肌损伤效应。