血管重构发生的机制

血管重构的机制十分复杂，至今为止尚未完全清楚。血流动力学、神经体液因素、内皮、血管平滑肌细胞和外膜成纤维细胞及其细胞外基质等均可能参与重构的过程，亦可能有遗传、环境、精神等多种因素的参与。

（一）血流动力学因素（机械刺激）

施于血管组织的异常动力学因素是血管重构的重要刺激因素。异常血流动力学因素主要是指血压升高引起的血管壁张力变化，以及血流速率改变引起的剪切力变化。血流速率的慢性改变主要引起血管口径的改变，血压的变化主要引起管壁的厚度改变。

1．剪切力作用的机制 剪切力是指血流对血管壁腔面的牵引力，它与血流速率成正比，与血管半径的立方成反比。高血压时血流量或血流速率的变化可引起剪切力的变化。当血流速率变化时，血管发生重构以保持剪切力的恒定。这个过程是内皮依赖性的，内皮起关键的媒介作用。内皮介导血流动力学变化和血管重构的机制目前认为可能有以下几点：①剪切力的变化通过激活流量敏感性钾离子通道，诱导内皮细胞膜超级化，从而促进钙离子内流，诱发局部多种因子释放，如一氧化氮（nitric oxide，NO）、转化生长因子（transforming growth factorβ，TGF-β）、血小板源性生长因子（platelet derived groth factor，PDGF）和内皮素（endothelin，ET）等，参与血管重构；②剪切力可以使内皮细胞膜运动增加，因而膜磷脂中游离花生四烯酸增多，在环氧合酶和前列腺素合成酶依次作用下，促成前列腺素Ⅰ2（prostglandingⅠ2，PGⅠ2）合成，参与血管重构；③血流机械力是内皮细胞基因表达的主要调节因素之一。剪切力变化除可激活内皮型一氧化氮合酶（endotehelial nitric oxide synthaase，eNOS）之外，还可调节内皮素1和前列腺素等重要血管张力调节因子以及与血栓形成和内稳态有关的许多基因的表达，如组织纤溶酶原激活物、血栓调节素、血管细胞黏附分子1及细胞间黏附分子1，TGF-β和巨噬细胞趋化蛋白1等血管内皮对剪切力的反应直接与特异性的切应力反应元件（SSREs）有关，后者可与一些转录因子特异性结合，调节相应转录反应；④剪切力的变化可对细胞凋亡产生影响，如通过激活三磷酸肌醇激酶从而激活碱性磷酸酶，使内皮eNOS磷酸化而激活，增加NO的合成，而NO对不同细胞的凋亡有双重的调节作用。

2．血管壁张力作用的机制 血压的变化是影响血管壁张力的主要因素。血管壁张力增加可直接诱导SMC肌球蛋白基因表达增加，促使其核糖核酸和蛋白增加，细胞肥大；并使促分裂因子产生，诱导SMC增殖。该作用机制尚未阐明，有学者发现机械力可诱导c-fos和c-myc原癌基因的表达，从而使细胞进入G1期。管壁张力还可以促进血管收缩因子及基质调节因子生成，使基质如胶原的产生增多，导致管壁增厚，同时顺应性降低。血压和血管壁张力变化可通过影响动脉细胞的凋亡而参与重构。异常血流动力学负荷调节也可通过影响细胞外基质和血管壁细胞的积聚来参与血管重构过程。研究表明，这个过程可能与凋亡蛋白Bxc和BCL-Xs有关，但具体的调节机制尚不清楚。此外，血流量及血压均对微循环的结构产生影响，血流量长期增加可导致小动脉数量增加；而血压的增加则导致小动脉及毛细血管的数目减少。

（二）细胞增殖与凋亡失衡

尽管在血管重构中很强调细胞的增殖，但细胞增殖与凋亡的失衡可能是决定性因素，多种因素如NO，内皮素1，AngⅡ和TGF-β等控制细胞凋亡与增殖的平衡。有实验表明，血管壁张力的变化可诱发细胞凋亡，而血流剪切力增加可通过激活三磷酸肌醇激酶途径使NO合成增加，也可通过激活血管内皮生长因子的受体FIK 1使NO合成增加。NO一方面通过形成过氧亚硝酸酯诱导DNA损伤及增加P53活性从而诱导SMC凋亡；另一方面NO又可通过抑制caspases特别是caspases-3来抑制内皮细胞凋亡。与NO作用相反，内皮细胞生长抑制因子和TGF-β可促进内皮细胞凋亡，但对平滑肌细胞却有促进增殖的作用。PDGF，FGF和GIF-1对SMC具有促其增殖的作用。血管生成素-1（angiogenine-1，ANG-1）通过激活三磷酸肌醇激酶途径而促进内皮的增殖。C型排Na＋肽和前列腺素均可促进SMC的凋亡。目前研究已表明，Fas/Fas配体在介导细胞凋亡中起重要作用。Fas被称为死亡受体，在各种细胞膜表面表达，而Fas配体则在炎症细胞表面表达，SMC表达Fas，炎症细胞表达Fas配体，故Fas/Fas配体相互作用导致SMC凋亡。干扰素γ可促进Fas的表达从而促进细胞凋亡。而内皮细胞对Fas介导的凋亡有抵抗作用，因为血管细胞对Fas介导的凋亡的敏感性是由细胞FLICE样抑制蛋白（FLICE like inhibitory protein，FLIPS）的表达水平调节的，高表达则为抑制作用，内皮细胞正是高表达FLIPS。基因家族成员调节的促凋亡及抗凋亡信号之间的失衡影响了细胞的变化。最突出的就是Bcl 2家族，此家族成员中促凋亡的成员是Bax，Bad和Bid，抗凋亡的成员包括Bcl 2、Al及Bcl XL。这两种成员表达的相对平衡影响调节蛋白如凋亡蛋白酶激活因子-1（apoptotic protease activating factor 1，APAF-1）和Fas相关死亡区（fas associated death domain，FADD）与半胱氨酰天冬氨酸特异性酶（cysteinyl apartate specific protease，caspases）的相互作用，caspases是以无活性酶原形式存在，在与APAF-1等蛋白作用后被激活caspase的激活会产生一个反馈环使细胞死亡信号放大促进凋亡。细胞凋亡的调节也可通过包含P53的重叠通路介导，转录因子P53通过上调Bax表达、Fas表达和诱导环化素依赖性激酶抑制剂P21而促进凋亡。近年来，同源异型盒基因家族（homoboxgenes）在VR中的作用逐渐引起学者的重视。同源异型盒转录因子在血管的内皮细胞和平滑肌细胞中均有表达，通过激活或抑制某些基因的表达调节细胞的分化、增殖和迁移，但其调节下游靶基因的精确机制尚不清楚。细胞外基质（extracellular matrix，ECM）或ECM降解产物可通过与细胞上的整合素结合而使其激活，提供一个生存信号，维持细胞生存。但是也有证据表明，MMP2的分解片段可以阻断上述作用，从而促进细胞凋亡。基质及MMPs的表达变化可诱发凋亡。韧黏素C（tenascin C，TN-C）对SMC的凋亡及表皮生长因子调节增殖都有重要的调控作用。

血管重构的过程可大致分为4个环节，即信号的感受、信号的转导、调节因子的释放和血管结构的变化。除异常动力因素之外，血液循环中的AngⅡ及血栓素、炎症因子、黏附因子、氧化低密度脂蛋白、脂蛋白（a）和高血糖等诸多因素均可为信号，被感受器（主要是内皮细胞）感受，再通过多种信号转导途径转导至其他感受器和效应器，进而释放调节因子，如生长因子、血管活性物质、细胞因子和基质调节因子等，引起血管结构和功能的变化；同时，调节因子又可作为反馈信息，与感受器及信号发生作用，而调节因子之间又可相互作用。以上四环节之间形成复杂的网络调控关系，调控血管重构的发生发展过程。