肠道条件致病菌与菌群失调

在一定条件下，正常菌群中的细菌也能使人患病：①由于机体的防卫功能减弱，引起自身感染。例如皮肤黏膜受伤（特别是大面积烧伤）、身体受凉、过度疲劳、长期消耗性疾病等，可导致正常菌群的自身感染；②由于正常菌群寄居部位的改变，发生了定位转移，也可引起疾病。例如大肠埃希菌进入腹腔，可引起腹膜炎。因此，这些细菌称为条件致病菌。

肠道菌群失调是指肠道正常菌群的种类、数量和比例发生异常，偏离了正常的生理组合。由于菌群失调使有害菌增加，有益菌减少，因而导致人体患病。其中以腹泻最明显，其他尚可导致由肠道菌群中的潜在致病菌引起的内源性感染或不易迅速发觉的疾病（如动脉硬化、高血压、肝损害、自身免疫病和免疫力衰退等）。随着抗生素在临床的广泛应用，其带来的不良反应也日益明显。抗生素的长时间应用或抗菌谱过广，是引起菌群失调的主要诱发因素，可使患者出现不同程度的腹泻，有些发展为伪膜性肠炎，甚至可以导致死亡。菌群失调使肠道微生态系统丧失平衡，对抗生素敏感的细菌受到了抑制，其他细菌（包括耐药菌株）相对增多，或者在适宜的条件下由劣势菌成为优势菌，以致菌群失调。其他还有放射性核素、激素、放射治疗、化疗等均可在治疗疾病的同时降低机体免疫力，影响对人体有保护作用的益生菌，使人体潜在致病菌定植，引起新的疾病，如消化吸收功能紊乱、维生素缺乏症、真菌感染等。另外一些干扰宿主的因素，如手术、外伤、感染、情绪激动、肿瘤及外环境恶化等都可引起肠道菌群失调。

临床上常见的肠道菌群失调症有：①耐药性葡萄球菌繁殖成优势菌而发生腹泻，偶尔发生致死性葡萄球菌脓毒血症；②白色念珠菌大量繁殖，引起肠道、肛门或阴道感染，也可发展成全身感染；③梭状芽胞杆菌在结肠内大量繁殖，并产生一种肠毒素及细菌毒素，导致假膜性肠炎。

结肠-回肠反流当属内源性感染，它可能是慢性末端回肠炎的主要发病机制。研究结果显示，①本病多有回盲瓣舒缩功能异常；②病变部位多局限在回肠末端10～20cm内，且存在距回盲瓣愈近，则病变愈重的倾向；③本病多有右半结肠疾病，如炎症、息肉、结核等；④细菌学改变存在回盲瓣内、外细菌学的一致性；⑤应用抗生素治疗效果不理想，少部分病例炎症或溃疡久治不愈，必须使用柳氮磺吡啶或巴柳氮钠才能使炎症消退、溃疡愈合；⑥我们通过对108例慢性末端回肠炎进行病史调查，结果发现，无胃肠感染者36例，约占33．3%；曾有胃肠感染者72例，约占66．7%，其中有1次胃肠感染者25例，有2次胃肠感染者32例，有3次以上胃肠感染者15例。无胃肠感染约占1／3，曾有胃肠感染病史达2／3，可见肠道菌群失调可能是慢性末端回肠炎发病的重要原因。

目前研究认为，炎症性肠病患者有肠道菌群失调，肠道内致病菌增多，分泌的肠毒素使肠上皮通透性增高；病菌分泌免疫抑制性蛋白，导致黏膜免疫失调；增多的致病菌直接侵袭、损伤肠上皮细胞，破坏肠黏膜屏障。同样，研究表明慢性末端回肠炎也具备肠道菌群失调、肠道致病菌分泌肠毒素、肠道细菌及其产物发生易位或移位等特点。有学者发现，HT-29细胞与拟杆菌B．fragilis分泌的肠毒素共育时，拟杆菌B．fragilis所分泌的肠毒素不影响HT-29细胞的活力，但再加入一些肠道其他细菌如沙门菌、李斯特菌、大肠埃希菌、肠球菌等，肠毒素能明显增加这些致病细菌侵入HT-29细胞内的数量。当肠道菌群失调时，条件致病菌数量增多，并产生一些能诱导肠道炎症的物质，例如细菌的脂多糖（LPS）、糖蛋白-多糖（PG-PS）能诱导易感动物发生结肠炎，PG-PS浆膜下注射能诱导慢性肉芽肿性肠炎复发，并伴有如关节炎、肝炎等肠外病变。主要是由于这些物质能激活肠黏膜免疫系统。另外细菌的这些产物能激活肠黏膜巨噬细胞，诱导NF-κB激活，并分泌大量细胞因子。最近研究发现，细菌DNA的CpG基序能刺激一些免疫细胞产生Th1型为主的免疫反应。DSS动物结肠炎发生后，用细菌CpGs处理动物会加重动物急慢性结肠炎的病情；而在诱导结肠炎开始前，用细菌CpGs处理动物可能会诱导免疫耐受，并明显减轻结肠炎病情。肠道细菌产生的甲酰寡肽如甲酰甲二磺酰亮氨酰苯基丙氨酸（FMLP），参与了肠道炎症的病理过程，并可导致肝胆并发症的发生。FMLP在大鼠体内存在肠肝循环，给大鼠结肠灌注FMLP后，结肠炎大鼠胆道分泌FMLP是正常大鼠的10倍，这是由于结肠炎时肠黏膜通透性增高，增加了FMLP肠肝循环的量。同样，我们的研究显示，慢性末端回肠炎时，电镜下末端回肠黏膜上皮细胞及上皮细胞间连接结构明显异常，亦表明慢性末端回肠炎有肠黏膜通透性增加的现象。

肠道细菌的异常可能是CTI发病另一原因，研究显示，慢性末端回肠炎患者肠道正常细菌的种类、数量和功能发生了改变。某些过度生长的细菌能影响肠上皮细胞能量代谢，导致上皮细胞受损伤，诱发肠道炎症的发生。已知丁酸盐和其他短链脂肪酸（SCFA）是由厌氧菌在肠道内发酵难于被消化吸收的食物成分，如糖类和蛋白质等所产生。肠腔内硫化氢与丁酰辅酶A反应，所生成的过硫酸盐能抑制上皮细胞内短链甲酰辅酶A脱氢酶功能和细胞代谢，导致结肠细胞能量缺乏，使肠黏膜炎症持续。肠道内能迅速增殖的脱硫酸盐菌如脱磺弧菌，是肠腔内产硫化氢的主要细菌。不过，国内外有关脱磺弧菌的研究比较少，脱磺弧菌与慢性末端回肠炎发病的关系尚须深入研究。