设计基本原则

生物医学科研专业设计中常要考虑如何建立动物模型的问题，因为很多阐明疾病及疗效机制的实验不可能或不应该在病人身上进行。常要依赖于复制动物模型，但一定要进行周密设计，设计时要遵循下列一些原则。动物实验设计除应当遵守临床实验设计的三大原则：随机化、重复性、对照原则以外，同时还应遵循以下原则：

1．相似性　在动物身上复制人类疾病模型，目的在于从中找出可以推广应用于人体的有关规律。这就是外推法（extrapolation）的应用。而外推法要冒风险，因为动物与人毕竟不同。例如在动物身上无效的药物不等于临床无效，反之亦然。因此，设计动物疾病模型的一个重要原则是，所复制的模型应尽可能近似于人类疾病的情况。而与人类完全相同的动物自发性疾病模型毕竟不可多得，往往需要人工加以复制。为了尽量做到与人类疾病相似，首先要注意动物的选择。例如，小鸡最适宜作高脂血症的模型，因为它的血浆三酰甘油、胆固醇以及游离脂肪酸水平与人十分相似，低密度和极低密度脂蛋白的脂质构成也与人相似。其次，为了尽可能做到模型与人类相似，还要在实践中对方法不断加以改进。例如结扎兔阑尾血管，固然可能使阑尾坏死穿孔并导致腹膜炎，但这与人类急性梗阻性阑尾炎合并穿孔所致腹膜炎不一样，如果给兔结扎阑尾基部而保留原有的血液供应，由此而引起的阑尾穿孔及腹膜炎就与人的情况相似，因而是一种比较理想的方法。如果动物模型与临床情况不相似，在动物身上有效的治疗方案就不一定能用于临床，反之亦然。比如，动物的内毒素性休克（endotoxin shock）与临床感染性休克（septic shock）就不完全一样，因此对动物内毒素性休克有效的疗法长期以来不能被临床医生所采用。现在有人改向结扎胆囊动脉和胆管的动物胆囊中注入细菌，复制人类感染性休克的模型，认为这样动物既有感染又有内毒素中毒，就与临床感染性休克相似。另外，比如利用蒙古沙鼠感染幽门螺杆菌（Hp）后可复制出胃癌的动物模型。为了判定所复制的模型是否与人相似，需要进行一系列的检查。为了明确一次定量放血法造成的休克模型与临床出血性休克是否相似，有人检查了动脉压、脉率、静脉压、呼吸频率、动脉血pH及动脉氧分压和二氧化碳分压、静脉血乳酸盐浓度以及血容量等指标，发现彼此非常相似，认为复制的模型是一种较理想的模型。同理，按中医理论用大黄喂小鼠使其出现类似人的“脾虚证”，如果又按中医理论用四君子汤把它治好，那么就有理由把它看成人类“脾虚证”的动物模型。

2．重复性　可重复性应该是理想的动物模型必不可少的条件，其重复性应该是可标准化的。如用一次定量放血法可百分之百造成出血性休克，百分之百死亡，这就符合可重复性和达到了标准化的要求。又如用狗作心肌梗死模型照理很合适，因为它的冠状动脉循环与人相似，而且在实验动物中它最适宜做暴露心脏的开胸手术，但狗结扎冠状动脉的后果差异太大，不同狗同一动脉同一部位的结扎，其后果很不一致，无法预测，无法标准化。相反，大小白鼠、豚鼠等结扎冠脉的后果就比较一致，可以预测，因而可以标准化。比如，由于Hp在许多动物种属中难稳定定植，这使Hp的致病机制的研究因缺乏动物模型而受到限制。有学者利用蒙古沙鼠的动物模型后，使Hp感染后胃部的病理生理的研究得以进行，使Hp感染后胃部致癌机制取得了突破性进展。为了增强动物模型复制时的可重复性，必须在强调动物的来源、饲养管理、实验及环境条件，实验者操作技术熟练程度等方面保持一致，因为一致性是重复性的可靠保证。

3．可靠性　可靠地反映人类疾病是复制动物模型所追求的目标。即可特异地、可靠地反映某种疾病或某种功能、代谢、结构变化，应具备该种疾病的主要症状和体征，经化验或X线照片、心电图、病理切片等证实。若易自发地出现某些相应病变的动物，就不应加以选用，易产生与复制疾病相混淆的疾病者也不适合选用。例如铅中毒可用大白鼠作模型，但有缺点，因为它本身容易患动物地方性肺炎及进行性肾病，后者容易铅中毒所致的肾病相混淆，不易确定该肾病是铅中毒所致还是它本身的疾病所致。用蒙古沙土鼠就比较容易确定，因为一般只有铅中毒才会使它出现相应的肾病变。另外，炎症性肠病多采用大鼠作为实验动物，可能与它的可靠性较高有关。

4．适用性和可控性　供医学实验研究用的动物模型，在复制时，应尽量考虑到今后临床应用和便于控制其疾病的发展，以利于研究的开展。如雌激素能终止大鼠和小鼠的早期妊娠，但不能终止人的妊娠。因此，选用雌激素复制大鼠和小鼠终止早期妊娠的模型是不适用的，因为在大鼠和小鼠筛选带有雌激素活性的药物时，常常会发现这些药物能终止妊娠，似乎可能是有效的避孕药，但用于人却并不成功。所以，如果知道一个化合物具有雌激素活性，用这个化合物在大鼠或小鼠观察终止妊娠的作用是没有意义的。又如选用大鼠、小鼠作实验性腹膜炎就不适用，因为它们对革兰阴性细菌具有较高的抵抗力，很不容易造成腹膜炎。有的动物对某些致病因子特别敏感，极易死亡，也不适用。如狗腹腔注射粪便滤液引起腹膜炎很快死亡（80%24h内死亡），来不及做实验治疗观察，而且粪便剂量及细菌菌株不好控制，因此不能准确重复实验结果。

5．易行性和经济性　在复制动物模型时，所采用的方法应尽量做到容易执行和合乎经济原则。灵长类动物与人最近似，复制的疾病模型相似性好，但稀少昂贵，即使猕猴也不可多得，更不用说猩猩、长臂猿。幸好很多小动物如大小鼠、地鼠、豚鼠等也可以复制出十分近似的人类疾病模型。它们容易做到遗传背景明确，体内微生物可加以控制、模型性显著而稳定，年龄、性别、体重等可任意选择，而且价廉易得、便于饲养管理，因此可尽量采用。除非不得已或一些特殊疾病（如痢疾、脊髓灰白质炎等）研究需要外，尽量不用灵长类动物。除了在动物选择上要考虑易行性和经济性原则外，而且在模型复制的方法上、指标的观察上也都要注意这一原则。