抗生素相关性肠病

这些年来，抗生素的应用一直是抗感染治疗的主要方面，但如不全面考虑，一味地大量应用广谱抗生素，忽视人体正常菌群的正面作用与负面作用，势必会出现控制了甲病，出现乙病的情况，即抗生素应用后敏感菌杀灭，耐药菌得到优势生长，而引起细菌交替症。因此，必须在考虑微生态学规律的基础上，合理使用抗生素，这是控制感染理性的选择。大量的研究显示，抗生素相关性肠病所包括的内容较多，其中最多见的是，抗生素相关性腹泻、抗生素相关性肠炎等。主要是由难辨梭状芽胞杆菌所致。几乎所有的抗生素均能引起难辨梭状芽胞杆菌感染，最常见的是克林霉素、氨苄西林、阿莫西林以及头孢菌素。其他较常见的抗生素包括红霉素、磺胺类、四环素以及喹诺酮类。腹泻在口服抗生素的患者中最常见，但是胃肠外途径给药也可引起腹泻。对该病的易感性随年龄的增长而上升，但是青年甚至于儿童也能罹患。应用抗生素的住院患者，患该病的危险性增加，因为医院内存在难辨梭状芽胞杆菌芽胞的医源性污染。在轻症患者中，结肠黏膜可能仅仅显示轻微的炎症或水肿，甚至于肉眼观察正常。较重的患者在肉眼和显微镜下表现为弥漫性黏膜糜烂和溃疡，极似特发性溃疡性结肠炎。在极重的病例中，可见隆起的淡黄色渗出斑排列于结肠黏膜上。组织学上，这些伪膜是由纤维素、白细胞和脱落坏死的上皮细胞组成。然而，未见黏膜有细菌的入侵。临床上表现为使用抗生素后出现腹痛、腹泻、便血或黏液血便，并可有发热，症状常在抗生素治疗的过程中开始出现，但有1／3患者可在治疗结束后1～10d才出现症状。对任何使用抗生素达6周以上出现腹泻的患者，必须考虑抗生素相关性结肠炎的诊断。临床表现可以相差很大，从单纯的稀便，到伴有血性腹泻、腹痛、发热、白细胞增多的活动性结肠炎和蛋白丢失性肠病。在最严重的病例中，可并发脱水、低血压、中毒性巨结肠和结肠穿孔。大便检查和培养是诊断本病的主要方法。粪便检测难辨梭状芽胞杆菌毒素阳性的伪膜性结肠炎，偶尔可以在不使用抗生素的病例中出现。在这些病例中，往往存在一种特殊的易感状态，如最近作过肠道手术、尿毒症、肠出血、化疗或骨髓移植，在粪便中检测到难辨梭状芽胞杆菌毒素可确诊。致病的难辨梭状芽胞杆菌产生两种毒素：毒素A和毒素B，两者均是能够致病的细胞毒素。检测粪便中细胞毒素的金标准是组织培养测定法，该方法反映毒素B的作用，因为组织培养测定法需要24～48h才能完成，故常采用较快速的酶免疫测定法。但大多数试剂盒只能测定毒素A，所以该方法的敏感性相对较低。要得到最佳的结果，检测腹泻粪便样本需要新鲜或在24h内收集，且在2～8℃冷藏。毒素的阳性检出率随结肠炎的严重程度而升高，其变动范围从应用抗生素后最常见类型的单纯腹泻（即乙状结肠镜检查无明显的炎症）的毒素检出率20%，到明显伪膜性结肠炎的毒素检出率90%以上。相反，健康成人的难辨梭状芽胞杆菌的带菌率仅为2%～3%，而其毒素的实际检出率为零。我们的研究结果显示，慢性末端回肠炎多合并有抗生素使用病史，高达79．6%，说明抗生素的使用可能是慢性末端回肠炎发病的重要原因，可能是由于使用抗生素后导致肠道微生态失衡、定植抗力下降、肠道细菌易位或移位、内源性感染，进而诱发肠道免疫反应的发生，导致末端回肠局部的炎症。临床上要减少慢性末端回肠炎的发生，尽可能合理使用抗生素。

鉴于上述情况，因此我们认为，如果在抗生素治疗过程中出现明显的腹泻，应立即停用抗生素，除非该抗生素的使用是绝对必要的。应避免使用抑制肠蠕动的药物（如苯乙哌啶），因为其可延长抗生素与结肠黏膜接触的时间，从而延长病程。无并发症的抗生素引起的腹泻，若无明显的结肠炎或毒性迹象，通常在停用抗生素后10～12d内可自行缓解，不需其他特殊的治疗。如有轻度的症状持续存在，则口服阴离子交换树酯消胆胺4g，3／d，连续10d可能有效，其机制可能是阴离子交换树酯与难辨梭状芽胞杆菌毒素结合，减轻毒素的影响。顽固性或暴发性患者需要住院治疗，以便施行静脉输注液体、电解质和输血等支持治疗。对不能耐受口服甲硝唑的患者，静脉用药也有效；然而静脉滴注万古霉素不能获得足够肠腔内浓度，不应该静脉使用。全身性使用皮质类固醇的价值尚未确定。偶尔，对暴发性的病例需要行结肠次全切除术，作为救生的措施。

一般情况下宜先用抗生素治疗原发感染，再以微生态活菌制剂调整微生态，这是合理的选择，即先治后调；在有严重微生态失调表现的患者，原则上需要停用抗生素，给予微生态疗法，以促进恢复微生态平衡。由于肠道微生态是人体最大最重要的微生态系统，肠道微生态失衡、定植抗力下降、肠道细菌易位与医院内感染、肠道疾病及耐药菌形成有着密切的关系。针对如何在应用抗生素的同时又能较好地保护肠道专性厌氧菌，防止肠道定植抗力下降，减少肠道内革兰阴性条件致病菌过度生长，减少肠道细菌易位，降低内源性感染，防止肠道疾病的发生。除以上方法外，有学者提出应用抗生素灭活分子（AIMs）来灭活肠道内的抗生素，其目的在于应用抗生素有效治疗肠道以外其他部位的感染同时，减少其对肠道微生态的干扰作用，抑制肠道内革兰阴性条件致病菌过度生长及易位，降低内源性感染的发生。