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氨基水杨酸类

时间:2023-03-22 理论教育 版权反馈
【摘要】:在慢性末端回肠炎的治疗中,主要是用于三联疗法治疗效果不理想时选用该药物治疗。正是由于慢性末端回肠炎的病因和发病机制较复杂,临床上单用抗厌氧菌、增强回盲部功能的协调性、调节肠道菌群药物治疗后疗效均不好,因此,常需要联合用药。目前我院应用该药与曲美布丁、乳酸菌素片或双歧三联活菌胶囊等药物联合治疗难治性慢性末端回肠炎,收到较好的临床效果,但仍有待进一步观察。

1.柳氮磺吡啶 早在20世纪40年代就开始应用,目前仍为治疗炎性肠病的首选药物。关于其作用机制主要有三:

(1)抑制局部和全身炎性反应:抑制环氧化酶(cycloxygenase)、脂质氧化酶(lipoxygenase)和血栓合成酶(thromboxygenase synthetase),影响花生四烯酸的化谢,抑制前列腺素的降解,增加对PG肠道的保护作用;抑制细菌毒性产物(FMLP)如脂多糖等的产生,以减少对吞噬细胞的激活,从而减轻炎症反应。

(2)抑制免疫反应:抑制淋巴细胞、血然杀伤细胞活性;抑制抗体、白三烯、前列腺素样物质的生成;抑制白细胞趋化、游走、脱颗粒、吞噬活动;抑制白细胞介素-1(IL-1)、白细胞介素-2(IL-2)、白细胞介素-6(IL-6)及血小板激活因子(PAF)的释出;减少肿瘤坏死因子(TNF-α)和干扰素(IFN-γ)与受体结合,抑制TNF-α介导的黏附分子上长调节;降低上皮IFN-γ导致的主要组织相容性复合物(MHC)二类抗原的表达。

(3)5-ASA能清除氧自由基,抑制肠黏膜的脂肪酸氧化,降低肠上皮通透性,减轻肠道炎症。

治疗方法:本品多用于轻、中型炎症性肠病者,发作期4~6g/d,分4次口服,一般用药3周后可见临床症状改善,缓解后改为2g/d,疗程可达1年。对停药后易复发者,可选用最小剂量作长期维持治疗。在维持治疗中,如有复发,可将剂量增至3~4g/d,缓解期最长可达1~2年。其对结肠克罗恩病的疗效比溃疡性结肠炎差。在慢性末端回肠炎治疗时,多主张小剂量,2~3g/d,疗程为2~3周。必要时可重复使用1个疗程。

药物配伍:抗生素、全结肠切除术可影响肠道菌丛,延缓本品的分解,盲襻综合征、肠憩室病等可引起肠道细菌过度生长,加速本品的分解与吸收。硫酸亚铁和消胆胺妨碍本品的吸收。本品抑制叶酸的吸收,对地高辛的生物利用度减少约25%。本品可置换一些与白蛋白结合的药物如抗凝血药、口服降糖药、保泰松药等,增强了这些药物的作用。

本品副作用为10%~45%。常发生在用药后8~12周,剂量4~8g/d,表现为恶心、呕吐、厌食、消化不良、头痛、网织红细胞增多、皮肤带蓝色和精子减少等。另一些是由于过敏反应所致,主要有皮疹、肝毒性、支气管痉挛、肺嗜酸性粒细胞浸润、白细胞减少、粒细胞缺乏、再生障碍性贫血、自身免疫性溶血性贫血、周围神经病变和类血清病等。

对本品不耐受者可用脱敏疗法。方法是暂时停药1~2周,从125~250mg/d开始,每周递增125mg/d,直至2g/d。脱敏期间要密切观察,头3~4周至少每周查1次全血细胞、网织红细胞计数,以后6~8周隔周复查1次。本品治疗期间曾出现粒细胞缺乏症、明显溶血、肝炎或严重过敏反应者则禁忌再用。

2.新型口服水杨酸类药(以mesalazine为基质的5-ASA制剂) 5-ASA为SASP的有效成分,但口服5-ASA迅速从小肠吸收,可能有急、慢性肾毒性作用,而又无足量药物抵达结肠,难以产生疗效。近年采用高分子材料膜包裹5-ASA微粒压片制成缓释片。

(1)奥沙拉嗪:用于炎症性肠病,适用于溃疡性结肠炎、克罗恩病及未确定型结肠炎,包括慢性末端回肠炎,尤其是应用甲硝唑、曲美布丁、双歧三联活菌胶囊三联疗法治疗效果不理想时,可选用该药治疗。制剂为胶囊剂,每粒0.25g,每次0.5~1.5g,2/d,饭后口服,儿童治疗剂量为20~40mg/(kg·d);经上述剂量治疗6个月至2年,63%~88%可获得临床缓解。维持治疗成人每次0.5g,2/d,饭后口服。

副作用:最常见的不良反应是腹泻,少见的不良反应有皮疹、头晕、关节痛、腹痛、恶心等。

(2)巴柳氮:理化性质:由5-ASA和一个非活性载体4-氨基苯甲酰基-β-氨基丙酸(4-ABA)通过偶氮键连接而成,设计的目的在于改进患者在使用柳氮磺吡啶或其他5-ASA衍生物治疗时的耐受性,是5-ASA的一种新前体药物。

作用机制:口服后原型药物可直接达到结肠,在结肠经细菌酶的作用,使偶氮键断裂,从而在炎症部位释放美沙拉嗪,改变黏膜内前列腺素的合成与电解质的转运,抑制炎症介质(如一氧化氮、白三烯、血栓素和血小板激活因子)的合成和释放,并能抑制自然杀伤细胞、巨噬细胞的功能,清除活性氧的代谢产物等。由于巴柳氮钠是在结肠部位定位释放5-ASA,防止了美拉沙嗪在胃肠道上部释放使之吸收减少,从而有助于降低全身性不良反应的发生。

治疗方法:治疗炎症性肠病,溃疡性结肠炎用巴柳氮6.75g/d,治疗4周、8周和12周后,症状改善率分别为70%,78%,88%,症状完全缓解率分别为38%,54%,62%。长期治疗,在控制症状、改善内镜下表现和组织病理学表现方面,巴柳氮与SASP疗效相当,但巴柳氮的耐受性明显优于本品,约70%不耐受本品的患者可耐受巴柳氮。在预防复发时,给予维持治疗剂量2~4g/d,有效率约80%。巴柳氮钠2~4g/d维持治疗1年不会出现血液、尿中生理化学成分的变化。在慢性末端回肠炎的治疗中,主要是用于三联疗法治疗效果不理想时选用该药物治疗。主张小剂量,2~3周为1个疗程,必要时重复1个疗程。

不良反应:巴柳氮钠的不良反应主要有腹痛、腹泻、头痛、呕吐、疲劳等,但较SASP,5-ASA轻。国内未见相关报道,最近国外报道1例由于巴柳氮钠引起的过敏反应,其主要症状为心包炎、肝脏生化指标异常及指甲小块出血。

正是由于慢性末端回肠炎的病因和发病机制较复杂,临床上单用抗厌氧菌、增强回盲部功能的协调性、调节肠道菌群药物治疗后疗效均不好,因此,常需要联合用药。目前我院应用该药与曲美布丁、乳酸菌素片或双歧三联活菌胶囊等药物联合治疗难治性慢性末端回肠炎,收到较好的临床效果,但仍有待进一步观察。

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