肠道菌群失调可能是诱发发病的重要因素

目前研究认为，CTI患者有肠道菌群失调，肠道内“条件致病菌”数量的增多，分泌的肠毒素使肠上皮通透性增高，黏膜免疫失调，增多的致病菌直接侵袭、损伤肠上皮细胞，破坏肠黏膜屏障，肠道致病菌分泌的肠毒素能使肠道细菌及其产物发生易位。有学者发现，HT-29细胞与拟杆菌B．fragilis分泌的肠毒素共育时，拟杆菌B．fragilis所分泌的肠毒素不影响HT-29细胞的活力，但再加入一些肠道其他细菌如沙门菌、李斯特菌、大肠埃希菌、肠球菌等，肠毒素能明显增加这些致病细菌侵入HT-29细胞内的数量。肠道菌群失调时，条件致病菌数量增多，并产生一些能诱导肠道炎症的物质，这些物质能激活肠黏膜免疫系统。例如，细菌的脂多糖（LPS）、糖蛋白-多糖（PG-PS）能诱导易感动物发生结肠炎，PG-PS浆膜下注射能诱导慢性肉芽肿性肠炎复发。肠道细菌产生的甲酰寡肽如甲酰甲二磺酰亮氨酰苯基丙氨酸（FMLP），参与了肠道炎症的病理生理机制，并可导致肝胆并发症发生。给大鼠结肠灌注FMLP后，结肠炎大鼠胆道分泌FMLP是正常大鼠的10倍，这是由于结肠炎时肠黏膜通透性增高，相应增加了FMLP肠肝循环的量。细菌的这些产物能激活肠黏膜巨噬细胞，诱导NF-κB激活，并分泌大量细胞因子。最近研究发现，细菌DNA的CpG基序能刺激一些免疫细胞产生Th1型为主的免疫反应。DSS动物结肠炎发生后，用细菌CpGs处理动物会加重动物急慢性结肠炎的病情；而在诱导结肠炎开始前，用细菌CpGs处理动物可能会诱导免疫耐受，并明显减轻结肠炎病情。

肠道细菌功能的异常可能是CTI发病另一原因。研究显示炎症性肠病的患者肠道正常细菌除了种类、数量以外，其功能亦发生了改变。某些过度生长的细菌能影响肠上皮细胞能量代谢，导致上皮细胞受损伤，诱发肠道炎症的发生。已知丁酸盐和其他短链脂肪酸（SCFA）是厌氧菌在肠道内发酵难于被消化吸收的食物成分，如糖类和蛋白质等所产生，由于肠道细菌的种类和功能发生了改变，肠腔内硫化氢与丁酰辅酶A反应，所生成的过硫酸盐能抑制上皮细胞内短链甲酰辅酶A脱氢酶功能和细胞代谢，导致结肠细胞能量缺乏，使肠黏膜炎症持续存在。肠道内能迅速增殖的脱硫酸盐菌如脱硫弧菌，是肠腔内产氢化硫的主要细菌。大量的研究显示，CTI患者的肠内细菌种类、数量均发生了明显变化，如双歧杆菌、乳酸杆菌减少，其他细菌一种或几种增多。但是目前的研究中，有关CTI的细菌数量变化研究的较多而功能变化及其产物对炎症产生和形成的研究比较少，脱硫弧菌与CTI发病的关系尚须进一步研究。