细胞癌变导致细胞遗传物质改变

细胞外液中各种化学信息物质作用于细胞膜表面时，通过膜特殊蛋白质的变构作用，将外界环境的变化信息以新的信号形式传递到细胞内，然后再引起细胞的功能活动发生相应改变，这一过程称为跨膜信号转导（transmembrane signal transduction）。这些特殊蛋白质称为受体（receptor）。受体存在于细胞膜或细胞内，能与激素、递质和其他生物活性物质结合，并能引起细胞产生特定生物学效应。脂溶性的类固醇激素、甲状腺素等可穿过细胞膜进入细胞内，与胞内受体结合，不需要膜受体的转导。

（一）由特异性膜通道完成的跨膜信号转导

在突触传递和神经末梢与效应器细胞的化学传递中，神经末梢所释放的递质与位于突触后膜或效应器细胞膜上某种离子通道上的特异受体相结合，引起分子变构及离子通道开放，出现某种离子的跨膜流动，进而导致通道所在细胞膜电位改变，完成信号的跨膜转导过程（化学信号通过跨膜传递后转变为电信号）。

例如，运动神经纤维末梢引起它所支配的骨骼肌细胞兴奋的信息传递系统，是目前研究得比较清楚的，也是最早开始研究的。当神经冲动即动作电位到达神经末梢处时，先是由末梢释放一定数量的乙酰胆碱分子，后者同肌细胞膜上终板处的受体相结合，引起终板膜产生电变化，最后引起整个肌细胞的兴奋和收缩。终板电位的出现，标志着乙酰胆碱这个化学信号在肌细胞膜跨膜信号转导的完成，因为肌细胞后来出现的兴奋和收缩都是以终板电位为起因的。

由于这种通道性结构只有在其中部分亚单位同乙酰胆碱分子结合时才开放，因而属于化学门控通道，称为乙酰胆碱门控通道。

（二）由G-蛋白偶联受体完成的跨膜信号转导

很多激素类物质作用于相应的靶细胞时，都是先同膜表面的特异性受体相结合，再引起胞质中环一磷酸腺苷（cAMP）含量的增加或减少，实现激素对细胞内功能的调节。如果把激素分子这类细胞外的化学信号看作第一信使，则把cAMP称作第二信使（second messenger）。

G-蛋白是鸟苷酸结合蛋白的简称，通常由α、β和γ3个亚单位组成，其中α亚单位起催化作用。无活性的G-蛋白与1分子GDP结合；已激活的G-蛋白其α亚单位与GDP和其他2个亚单位分离，而与1分子GTP结合，并对膜的效应器酶起催化作用，后者的激活可引起胞质中第二信使生成量的改变。

在细胞内继续传递刺激信号（激素）所携带的调节信息的特殊化学物质，称为第二信使。含氮类激素的第二信使为cAMP，甾体类激素的第二信使为细胞内的激素-受体复合物。此外，Ca2＋、cGMP、前列腺素、三磷酸肌醇（IP3）和二酰甘油（DG）也可作为第二信使。

许多化学信息物质与细胞膜受体结合后，有着类似的主要过程，即受体变构，激活G-蛋白，后者再激活G-蛋白效应器酶，第二信使的生成量改变，进而使蛋白激酶活性改变，调节细胞内的反应（图3-6）。如肾上腺素的作用，就是先由激素与细胞膜上的特异受体结合后，通过Gs（兴奋性G-蛋白）的中介，激活了作为效应器酶的腺苷酸环化酶，使胞浆中的第二信使cAMP生成量增加，cAMP可激活依赖cAMP的蛋白激酶A，引起多种细胞内蛋白质的磷酸化，从而引发肾上腺素的生物学效应。

图3-6　受体-G-蛋白-效应器酶组成的跨膜信号转导系统

此外，尚有其他的跨膜信号转导方式，如胰岛素就是通过细胞膜中一类称作酪氨酸激酶受体（tyrosine kinase receptor）的特殊蛋白质完成跨膜信号转导后发挥其生理作用的。

链接　细胞信号转导障碍与疾病　某些疾病可因细胞信号转导系统的某个环节原发性损伤引起；而细胞信号转导系统的改变亦可以继发于某种疾病或病理过程，其功能紊乱又促进了疾病的进一步发展。如膜受体异常引起家族性肾性尿崩症、遗传性色盲、2型糖尿病等；继发性受体异常可导致心力衰竭、帕金森病。

细胞信号转导障碍与肿瘤关系密切。细胞癌变最基本的特征是生长失控及分化异常。近年来人们认识到绝大多数的癌基因表达产物都是细胞信号转导系统的组成成分，它们可以从多个环节干扰细胞信号转导过程，导致肿瘤细胞增殖与分化异常。

霍乱（Cholera）的发病机制与G-蛋白异常相关：霍乱是由霍乱弧菌引起的烈性肠道传染病。患者起病急骤，剧烈腹泻，常有严重脱水、电解质紊乱和酸中毒，可因循环衰竭而死亡。霍乱弧菌通过分泌活性极强的外毒素——霍乱毒素干扰细胞内信号转导过程。霍乱毒素选择性催化Gsα亚基的精氨酸201核糖化，此时Gsα仍可与GTP结合，但GTP酶活性丧失，不能将GTP水解成GDP，从而使Gsα处于不可逆性激活状态，不断刺激腺苷酸环化酶（AC）生成cAMP，胞质中的cAMP含量可增加至正常的100倍以上，导致小肠上皮细胞膜蛋白构型改变，大量Cl-和水分子持续转运入肠腔，引起严重的腹泻和脱水。

细胞信号转导障碍对疾病的发生发展具有多方面的影响，其发生原因是多种多样的，基因突变、细菌毒素、细胞因子、自身抗体和应激等均可以造成细胞信号转导过程的原发性损伤，或可引起它们的继发性改变。细胞信号转导障碍可以局限于单一环节，亦可同时或先后累及多个环节甚至多条信号转导途径，造成调节信号转导的网络失衡，引起复杂多变的表现形式。细胞信号转导障碍在疾病中的作用亦表现为多样性，既可以作为疾病的直接原因，引起特定疾病的发生；亦可干扰疾病的某个环节，导致特异性症状或体征的产生。细胞信号转导障碍还可介导某些非特异性反应，出现在不同的疾病过程中。随着研究的不断深入，已经发现越来越多的疾病或病理过程中存在着信号转导异常，认识其变化规律及其在疾病发生发展中的病理生理意义，不但可以揭示疾病的分子机制，而且为疾病的防治提出了新的方向。