（一）脂肪的分解
1．脂肪动员 三酰甘油广泛地分布于各个组织器官及体液中，而且各组织中的三酰甘油都在不断地自我更新。贮存于脂肪组织中的脂肪被脂肪酶水解为甘油和脂肪酸，释放入血液供全身各组织利用的过程，称为脂肪动员。脂肪分解是机体利用脂肪作为供能原料的第一个步骤。
在脂肪动员过程中，起决定性作用的是三酰甘油脂肪酶，它的活性比二酰甘油脂肪酶和单酰甘油脂肪酶小得多，是脂肪水解的限速酶。由于该酶活性受一些激素的调节，又称激素敏感脂肪酶。肾上腺素、去甲肾上腺素、高血糖素、肾上腺皮质激素可使其活化，加速脂解作用，称为脂解激素；胰岛素、前列腺素E1作用相反，使其失活，具有抗脂解作用，称抗脂解激素。饥饿、禁食或交感神经兴奋时，肾上腺素等脂解激素分泌增加，脂肪分解加速；进食后，胰岛素分泌增加，脂肪分解减慢。
2．脂肪酸的氧化 脂肪动员产生的脂肪酸进入血液后，可与血浆清蛋白结合，通过血液循环运输到全身各组织。在氧供给充足的情况下，脂肪酸可彻底氧化分解为CO2和H2O并释放出大量能量。人体几乎所有的组织都能氧化利用脂肪酸，尤以肝脏和肌肉组织最为活跃。
脂肪酸氧化过程是在长链脂肪酸的β-碳原子上首先进行的，因此称为β-氧化作用。脂肪酸的氧化过程大致分为脂肪酸的活化、脂酰辅酶A的转运、β-氧化和乙酰辅酶A的彻底氧化等四个阶段。
链接 脂肪酸氧化的发现 Knoop在1904年用苯环作为标记，探索脂肪酸在动物体内的转变过程。当时已知动物体缺乏降解苯环的能力，部分的苯环化合物仍保持着环的形式被排出体外。Knoop用五种含碳原子数目不同的苯脂酸（即直链分别含1、2、3、4及5个碳原子的苯甲酸、苯乙酸、苯丙酸、苯丁酸及苯戊酸）饲养犬和兔，从动物尿液中分析带有苯环的物质。结果发现动物食进的苯脂酸虽然有五种，而它们的代谢产物只有苯甲酸和苯乙酸两种。（苯甲酸和苯乙酸以它们的甘氨酸结合物——马尿酸和苯乙尿酸的形式从尿中排出。）换而言之，动物食进含有奇数碳原子的苯脂酸（苯基的碳原子不计），排出马尿酸，而含有偶数碳原子，则排出苯乙尿酸。Knoop在上述实验的基础上提出了脂肪酸的β-氧化学说，这在当时还没有放射性核素的示踪的时代，是一个颇具创造性的实验，因此也揭开了脂肪酸氧化的机制。
（1）脂肪酸的活化：脂肪酸在细胞质中首先被活化，然后再进入线粒体内氧化。活化过程是脂肪酸转变为脂酰辅酶A。在细胞内有两类活化脂肪酸的酶：内质网脂酰辅酶A合成酶和线粒体脂酰辅酶A合成酶。内质网脂酰辅酶A合成酶也称硫激酶，可活化12个碳原子以上的长链脂肪酸；位于线粒体外膜上的线粒体脂酰辅酶A合成酶，可活化具有4～10个碳原子的中链或短链脂肪酸。在ATP、Mg2＋存在下，总反应式如下：
（2）脂酰辅酶A的转运：脂肪酸的β-氧化酶系都存在于线粒体中，而在胞质中生成的脂酰辅酶A不能直接通过线粒体内膜进入线粒体。在线粒体外合成的脂酰辅酶A，中、短碳链的可以直接穿过线粒体膜进入线粒体基质中，而长碳链的不能穿过线粒体膜。肉碱（肉毒碱carnitine）是一种可将脂肪酸以脂酰基形式从线粒体膜外转运到膜内的载体。
脂酰辅酶A上的脂肪酰基在线粒体外侧的肉碱脂酰转移酶Ⅰ催化下，与肉碱结合生成脂酰肉碱，然后在移位酶作用下穿过线粒体内膜进入线粒体内。在线粒体内膜内侧的肉碱转移酶Ⅱ的作用下，重新生成脂酰辅酶A（图8-3）。
（3）脂酰辅酶A的β-氧化：脂酰辅酶A进入线粒体后在β-氧化多酶复合体作用下，经过脱氢、水化、再脱氢和硫解四步反应，同时释放出1分子乙酰辅酶A，反应生成比原来的脂酰辅酶A少了2个碳原子的新的脂酰辅酶A。如此反复进行，直至脂酰辅酶A完全氧化生成乙酰辅酶A。反应过程如下。
图8-3 脂酰辅酶A进入线粒体的机制
①脱氢：在脂酰辅酶A脱氢酶（辅基FAD）催化下，脂酰辅酶A在α和β碳原子上各脱去1个氢原子，生成α、β-烯脂酰辅酶A，脱下的2个氢原子由辅基FAD接受生成FADH2，后者经电子传递链氧化生成H2O，释放的能量可生成2分子ATP。
②加水：α、β-烯脂酰辅酶A经水化酶的催化，加上1分子H2O，生成β-羟脂酰辅酶A。
③再脱氢：在β-羟脂酰辅酶A脱氢酶（辅酶是NAD＋）催化下，β-羟脂酰辅酶A脱去β碳原子上的2个氢原子，生成β-酮脂酰辅酶A，脱下的2H由NAD＋接受生成NADH＋H＋。后者经电子传递链氧化生成H2O，并生成3分子ATP。
④硫解：β-酮脂酰辅酶A在β-酮脂酰辅酶A硫解酶的催化下，与1分子HSCoA作用，使其碳链断裂，生成1分子乙酰辅酶A和1分子比原来少2个碳原子的脂酰辅酶A。后者可再进行β-氧化，如此反复进行，直至脂酰辅酶A完全氧化为乙酰辅酶A（图8-4）。
（4）乙酰辅酶A的彻底氧化：脂肪酸β-氧化产生的乙酰辅酶A，经三羧酸循环被彻底氧化生成CO2和H2O，并且释放出能量，以满足机体活动的需要。
脂肪酸氧化过程中释放的能量，除一部分以热能形式散发维持体温外，其余是以化学能形式储存在ATP中。现以软脂肪为例计算ATP的生成量。软脂酸是16个碳原子的饱和脂肪酸，经7次β-氧化，生成7分子FADH2和7分子NADH＋H＋，还有8分子乙酰辅酶A。故1分子软脂酸完全氧化分解净生成（2＋3）×7＋12×8＝35＋96＝131分子ATP，再减去脂肪酸活化时消耗了相当于2分子ATP，净生成129个ATP，比同质量的葡萄糖氧化产生的能量多，因此，脂肪酸是体内重要的能源物质。
当软脂酸氧化时，自由能的变化是-979 0．56kJ／mol。ATP水解为ADP和Pi时，自由能的变化为-30．54kJ／mol。软脂酸生物氧化净生成129个ATP，可产生30．54×129＝3 939．66kJ的能量。因此在软脂酸氧化时约有40%的能量转换成磷酸键能贮存于ATP中。
图8-4 脂酰辅酶A的β-氧化
3．甘油的分解 脂肪动员产生的甘油经血液运至肝、肾等组织而被氧化利用。甘油在细胞内经甘油磷酸激酶催化，需要1分子ATP，生成α-磷酸甘油，α-磷酸甘油α-磷酸甘油脱氢酶作用下脱氢转变为磷酸二羟丙酮，磷酸二羟丙酮可沿糖酵解继续氧化分解，也可经糖异生转变为葡萄糖和糖原。
4．酮体的生成和利用 酮体（ketone bodies）是乙酰乙酸、β-羟丁酸、丙酮三者的统称。正常人血液中以β-羟丁酸为主，约占总量的70%，其次是乙酰乙酸占30%，丙酮含量甚微。肝细胞中有活性较强的酮体合成酶系，脂肪酸β-氧化的产物乙酰辅酶A大都转化成酮体，又因肝缺乏氧化酮体的酶系，肝内生成的酮体经血液循环向脑、肾、心肌肝外组织输送。
（1）酮体的生成：在心肌、骨骼肌等组织中，脂肪酸能够彻底氧化成CO2和H2O。肝内的脂肪酸在活性较高的β-氧化酶系作用下生成的乙酰辅酶A，除彻底氧化成CO2和H2O，释放能量供肝利用外，更多的乙酰辅酶A用来合成酮体。
酮体合成的基本过程是：2分子乙酰辅酶A经肝细胞线粒体乙酰乙酰辅酶A硫解酶催化缩合成乙酰乙酰辅酶A，再在羟甲基戊二酸单酰辅酶A合成酶（HMG CoA合成酶）的催化下，结合第三个乙酰辅酶A生成β-羟基-β-甲基戊二酸单酰辅酶A。然后HMG CoA裂解酶催化生成乙酰乙酸和乙酰辅酶A（乙酰乙酰辅酶A也可在硫酯酶催化下水解为乙酰乙酸和辅酶A）。
乙酰乙酸在β-羟丁酸脱氢酶的催化下，由NADH＋H＋供氢，被还原为β-羟丁酸或脱羧生成丙酮（图8-5）。
（2）酮体的氧化：由于肝脏内缺乏氧化利用酮体的酶，所以在肝脏内生成的酮体需要经血液循环运输到肝外组织被氧化利用。其过程是：乙酰乙酸可在乙酰乙酸硫激酶或琥珀酰辅酶A转硫酶催化下，转变为乙酰乙酰辅酶A，继而硫解为2分子乙酰辅酶A，后者进入三羧酸循环被彻底氧化。β-羟丁酸脱氢转变成乙酰乙酸，再经上述途径氧化。丙酮可直接排出体外。酮体的利用过程见图8-6。
图8-5 酮体的合成
图8-6 酮体的氧化
酮体是肝向肝外组织输出脂类能源的一种形式。脑在正常代谢时主要以葡萄糖为能源，但在饥饿和患糖尿病时，由于缺少葡萄糖，不得不利用酮体作为能源，长期饥饿时，脑需要的燃料有75%是乙酰乙酸。当肝脏生成酮体增加，超出肝外组织利用酮体的能力时，血中酮体含量升高，称为酮血症。如果尿中出现酮体，则称为酮尿症。乙酰乙酸是一些酸性较强的物质，过多存在于血液中，会导致血液pH下降，引起酮症酸中毒。丙酮增多时，可从肺呼出，所以长期饥饿和糖尿病患者的呼吸中会有不愉快的烂苹果味。
（3）酮体代谢的意义：酮体是在肝脏正常分解脂肪酸的特殊中间产物，是肝输出能量的一种形式。酮体分子小，易溶于水，可通过毛细血管壁和血-脑屏障，是饥饿和糖代谢障碍时脑组织及肌肉的重要能源。
（二）脂肪的生物合成
动物体内三酰甘油的合成是十分活跃的，特别在肝脏和脂肪组织。小肠黏膜在脂类吸收后，也能合成大量脂肪。合成三酰甘油需要的原料是α-磷酸甘油、脂酰辅酶A等。
1．α-磷酸甘油的合成 体内合成脂肪的α-磷酸甘油来源于两条途径。
（1）由糖酵解中间产物——磷酸二羟丙酮在α-磷酸甘油脱氢酶催化下，以NADH＋H＋为辅酶还原形成。此反应存在于人体内各组织中，是α-磷酸甘油的主要来源。
（2）甘油在甘油激酶催化下，生成α-磷酸甘油。肝、肾、哺乳期乳腺及小肠黏膜甘油激酶丰富，而肌组织和脂肪组织细胞内甘油激酶活性很低，因此不能利用甘油来合成三酰甘油。
2．脂肪酸的合成 人体内的脂肪酸大部分来源于食物，为外源性脂肪酸，在体内可通过改造加工被人体利用。同时机体还可以利用糖和某些氨基酸转变为脂肪酸称为内源性脂肪酸，用于三酰甘油的生成，贮存能量。肝脏和哺乳期乳腺是合成脂肪酸的主要器官，另外脂肪组织、肾脏、小肠也可以合成脂肪酸。合成脂肪酸的直接原料是乙酰辅酶A，消耗ATP和NADPH＋H＋，首先生成十六碳的软脂酸，经过加工生成人体各种脂肪酸。
（1）乙酰辅酶A的转运：乙酰辅酶A主要来自糖的氧化分解，一些氨基酸分解也可以提供部分乙酰辅酶A。但乙酰辅酶A都是在线粒体基质中生成的，而脂肪酸合成酶系存在于胞液中。因而乙酰辅酶A必须通过柠檬酸-丙酮酸循环透过线粒体膜，才能参与脂肪酸合成。首先在线粒体内，乙酰辅酶A与草酰乙酸经柠檬酸合成酶催化，缩合成柠檬酸，再由线粒体内膜上相应载体协助进入胞液，在胞液内存在的柠檬酸裂解酶可使柠檬酸裂解产生乙酰辅酶A和草酰乙酸。乙酰辅酶A可用于生成脂肪酸，草酰乙酸则返回线粒体补充合成柠檬酸时的消耗。但草酰乙酸也不能自由通透线粒体内膜，故必须先经苹果酸脱氢酶催化，还原成苹果酸再经线粒体内膜上的载体转运入线粒体，经氧化后补充草酰乙酸。也可在苹果酸酶作用下，氧化脱羧生成丙酮酸，同时伴有NADPH＋H＋的生成。丙酮酸可经内膜载体被转运入线粒体内，此时丙酮酸可再羧化转变为草酰乙酸。每经柠檬酸-丙酮酸循环一次，可使一分子乙酰辅酶A由线粒体进入胞液，同时消耗两分子ATP，还为机体提供了NADPH＋H＋以补充合成反应所需（图8-7）。
图8-7 柠檬酸-丙酮酸循环
（2）丙二酰辅酶A的形成：乙酰辅酶A经羧化转变成丙二酰辅酶A，反应由乙酰辅酶A羧化酶催化，此酶存在于胞液中，其辅基为生物素，是脂肪酸合成的限速酶，它的活性受体内代谢物质及膳食成分的调节和影响。如胰高血糖素及肾上腺素等能使此酶的活性丧失，从而抑制脂肪酸合成；而胰岛素则能促进酶的去磷酸化作用，使其活性增强，加速脂肪酸合成。反应如下：
（3）脂肪酸的生成：脂肪酸的合成实际上是一个重复循环的过程，由1分子乙酰辅酶A与丙二酰辅酶A经转移、缩合、加氢、脱水和再加氢重复过程，每一次使碳链延长两个碳，直至碳链足够长。现以软脂酸为例，要合成1分子的软脂酸，需要1分子乙酰辅酶A与7分子丙二酰辅酶A，经7次转移、缩合、加氢、脱水和再加氢的重复过程，每一次使碳链延长两个碳，最终生成含十六碳的软脂酸（图8-8）。
图8-8 脂肪酸的生成
（4）三酰甘油的合成：以脂酰辅酶A和α-磷酸甘油为原料经连续三步反应合成三酰甘油。首先在磷酸甘油脂酰转移酶的催化下，α-磷酸甘油和二分子脂酰辅酶A缩合成磷脂酸，磷脂酸在磷脂酸磷酸酶作用下水解、去磷酸，生成1，2-二脂酰甘油。最后，二脂酰甘油与另一分子脂酰辅酶A在二酰甘油脂酰转移酶作用下缩合生成三脂酰甘油，也称为脂肪或三酰甘油。
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