淋巴结肿大伴坏死是恶性淋巴瘤吗

恶性淋巴瘤（malignant lymphoma）是源发自类淋巴组织（包括：淋巴结本身以及淋巴结结节以外的淋巴组织）的一种恶性肿瘤，通常可被区分为霍奇金病（Hodgkin′s disease）以及非霍奇金淋巴瘤（non－Hodgkin′s lymphoma，NHL）。在台湾霍奇金病比起西方社会要少得多，相比之下非霍奇金淋巴瘤遂成为台湾较为常见的重点癌症之一。在2004年，NHL是台湾地区排名居第11位的主要癌症死亡原因；该年台湾共有1 131人死于非霍奇金淋巴瘤，约占所有癌症死亡总人数的3．11%。非霍奇金淋巴瘤与霍奇金病两者除了组织细胞学的特征不一样外，其疾病发展、转移的方式也不相同。霍奇金病常系由单一的淋巴结经由淋巴循环的脉络，依序蔓延；而非霍奇金淋巴瘤则“不依牌理出牌”，很可能一开始就在各处淋巴结同步凸显病灶，且藉由血液循环蔓延、转移的现象在疾病的初期即可发生。所有的恶性淋巴瘤对于化学治疗以及放射线治疗的敏感度都不差。但在预后（prognosis）方面，霍奇金病则要比非霍奇金病淋巴瘤为好。除了恶性淋巴瘤的临床分期，与其治疗方式的选择及治疗结果的好坏皆相关，在非霍奇金淋巴瘤方面，组织病理学的检验结果（如高度、中度及低度恶性NHL分类）也深深影响着治疗大方针的拟订以及病人的整体预后。借着近20年来临床试验与基础研究的大力开展，关于非霍奇金淋巴瘤的生物学特性、组织学分类、自然病程、超大型剂量化学治疗合并造血干细胞输注，以及抗癌新药物的研发等方面，我们都有了一些新进展，将择要介绍于后。

（一）病因

非霍奇金淋巴瘤（以下简称NHL）并不单只是一种疾病实体（disease entity），而为一系列类淋巴组织增生性疾病（lymphoproliferative disorders）。因应着NHL各单一疾病组织学形态及细胞学特征之有别，病人可以有不同的临床病程、治疗反应及癌病的存活模式。NHL的组织学分类相当分歧，在过去曾经被使用过的分类方案至少有6种之多，造成NHL病人临床治疗疗效及预后随访结果比对上的困扰。在1982年，美国国家癌症研究所（NCI）邀请了全世界知名的血液病理学家开会，综合了当时各种不同分类方案后遂提出了一套“操作制式化”（working formulation）的分类法，以作为举世通用的NHL分类方案。“操作制式化”分类法，主要是根据淋巴瘤有无残存滤泡（follicles）的结构，以及细胞的形态、大小等特征，将NHL分成高度恶性、中度恶性以及低度恶性（high grade，intermediate grade，and low grade）NHL。晚近，由于分子生物学以及免疫学的进步，再加上多元化NHL组织亚型之新发现，遂又有一新的NHL分类方案在1994年被提出。该新分类方案被命名为“校订版欧美淋巴瘤分类法”（Revised European－American Lymphoma Classification；REAL Classification）。不管NHL的组织学分类方案如何改变，提到NHL的致病机制，一直到今天仍然没能完全了解每一个细节。我们仅能大略指出：人体免疫防卫系统的缺失、滤过性病毒的感染、放射线或药物的使用，以及遗传体质等因素，都可能在NHL的癌病发生上扮演着一部分的角色。

不论是先天性的自体免疫缺陷综合征，或是后天性的自体免疫系统缺失，如获得性免疫缺陷综合征（艾滋病）病毒感染（HIV infection）的病人，或器官移植后必须接受长期的免疫抑制剂（immunosuppressant）治疗者，都比较容易罹患NHL。除了HIV－Ⅰ病毒之外，其他与NHL的致病机制有直接关联的滤过性病毒感染尚包括：①EB病毒感染与一种高度恶性盛行于非洲的淋巴瘤（Burkitt′s lymphoma）有关；②HTLV－Ⅰ（human T－cell lymphotropic virus，typeⅠ）病毒感染后引起的成年型T细胞白血病或淋巴瘤（adult T－cell leukemia／lymphoma）等。曾经接受过放射线治疗与化学治疗过的霍奇金病（Hodgkin′s disease），或曾经接受过化学药物治疗的真性红细胞过多症（polycythemia vera）等，也都较容易衍生继发性的NHL。流行病学上针对家族癌病丛集性的研究，也发现NHL的发生率偶亦显现有不同家族间罹病率的差异，显示遗传体质的因素也可能在NHL的致病机制上发挥一部分的影响力；进而言之，一些染色体及基因的异常也已在某些特定的淋巴瘤病人身上（如Wiskott－Aldrich syndrome并发淋巴瘤者）得到明确的证实。

（二）临床表现

非霍奇金淋巴瘤大致上可区分为源发自淋巴结的NHL（nodal lymphoma），以及淋巴结以外的NHL（extranodal lymphoma）。人体内淋巴结以外的相关类淋巴系统组织（lymphoid tissue）遍布于胃肠道、扁桃体、鼻咽、肺、肝、脾、甲状腺、骨髓、皮肤等各部位。我们常见NHL的临床表现，主要是出现局部性或全身表浅部位无痛性淋巴结的肿大，肝脾大及腹部肿块的出现也常发生。这些进行性日愈肿大的淋巴瘤可能对邻近正常组织产生压迫或造成阻塞。除此之外，NHL也可能直接侵犯肺脏实质、胸膜、心包膜，造成咳嗽、气促、胸膜腔或心包腔的积液。如系胃肠道直接受到侵犯，或发生腹膜腔后面肿大淋巴结的压迫，将可造成胃肠溃疡、穿孔、出血、阻塞或吸收不良等症状。在肝胆系统方面，淋巴结肿大后引起的胆管阻滞，或因淋巴瘤直接经由血液循环造成的肝浸润，都可以引起黄疸。偶尔淋巴瘤也可以自纵隔或腹膜腔的后部侵入脊椎管（spinal canal），压迫脊髓或脊神经，造成神经学的体征和症状。淋巴瘤细胞也可能直接侵入脑脊液中或骨髓里，这些情形可能造成全血细胞计数（CBC）、血液生化学、脑脊液生化学及细胞学检查结果的异常。有些NHL病人在临床上也可能出现体重减轻、发热、夜间盗汗等非特异性的症状，这些非特异性症状有时也被称为“B symptoms”。

（三）治疗与预后

所有的恶性淋巴瘤都必须藉由淋巴结活体切片的方式来确立病理诊断，同时也得根据该淋巴瘤的组织学特征及细胞形态，参照最合适的NHL组织学分类方案，来决定该淋巴瘤究竟是属于低度恶性，或称为“惰性”（indolent）的淋巴瘤，或是属于高恶性程度，或称为“侵略性”（aggressive）的淋巴瘤。除了生物学特性的辨识之外，临床上在规划NHL的治疗方案之先，我们也必须做好临床的分期（clinical staging）工作。非霍奇金淋巴瘤与霍奇金病的临床分期，沿用的都是美国密执安州安阿伯尔（Ann Arbor）的恶性淋巴瘤临床分期方案。该临床分期方案将NHL分成四期，第Ⅰ期系指淋巴瘤仅局限在一个淋巴结部位；第Ⅱ期是肿瘤分布在横膈膜（diaphragm）同一侧的两个或以上的淋巴结部位；第Ⅲ期是指肿瘤已经分布在横膈膜上下两侧的淋巴区域，包括脾脏的侵犯；至于第Ⅳ期则为已有广泛性疾病（disseminated disease）转移迹象；如肝脏、骨髓或肺脏实质性侵犯的淋巴瘤。倘若病人有明显的体重减轻或发热现象，则在各临床分期之后再加上个b期，如第Ⅰ～Ⅳb期淋巴瘤。对于临床上属于“惰性”，或是组织形态学方面系属于低度恶性的NHL，倘若是临床第Ⅰ及第Ⅱ期，则一般采用放射线治疗为主。

近年来长期临床研究、观察的结果指出：有10%～15%的第Ⅰ或第Ⅱ期低度恶性的NHL病人，在经过适当的放射线治疗之后是可以获得颇长的无病存活期（disease free survival），甚或根治。然而若是第Ⅲ及第Ⅳ期的低度恶性NHL，则在传统上不论是采行什么样的治疗方式，几乎全无根治此种NHL的可能性。有些专家学者也常主张：倘若这些病人临床上若无症状，则医护人员可采行“等候再看”（wait and see）的政策，不必急着给予全身系统性的化学治疗。反之，若病人有明显症状时，则可考虑给予cyclophosphamide或苯丁酸氮芥（chlorambucil）单一药物，或再加上类固醇制剂如泼尼松龙（prednisolone）的化学治疗。偶尔为求取较高的治疗有效率，也可考虑使用复合式化疗处方如COP（cyclophosphamide，vincristine，prednisolone）等。晚近有些临床研究指出：针对晚期性低度恶性淋巴瘤，如在化学治疗之外再加上干扰素（interferon－α2A）作为达到完全缓解后之后续治疗的话，虽然是可以延长病人的无病存活期，然而如此作法是否终究能有效延长病人的总体存活期（overall survival）并因此而被我们视为新的标准治疗（standard therapy），仍有待进一步的观察。至于针对临床上属于“侵略性”，或是组织形态学方面系属于中度或高度恶性的NHL，其最主要的治疗方式是给予复合式化疗处方的化学治疗。其理由是，中度及高度恶性非霍奇金淋巴瘤的病程一般进展快速，如果没能给予正确、有效的治疗，病人往往会在6个月或1年之内即过世。反之，如给予积极、强效的复合式化学治疗，则有高达70%～85%的病人可获得明显的疗效；尤有甚者，临床上我们也预期可看到25%～45%的病人甚至可以得到痊愈。

藉由过去20多年来的努力，针对中度或高度恶性NHL的化学治疗，我们依序发展出所谓的第一代、第二代，以及第三代的NHL复合式化疗处方。第一代NHL化疗处方，也就是很多癌症医护人员习知的CHOP（cyclophosphamide，doxorubicin，vincristine，以及prednisolone）；至于第二代与第三代的NHL化疗处方临床上虽呈多样性，惟其特征乃在于所使用的化疗药物种类较多，且其治疗行程的安排也愈形复杂。过去10年内，许多零星报道第二代或第三代NHL化疗成效的第二相临床试验（haseⅡclinical trials）报告，似乎皆不约而同地指出：尽管其治疗毒性要比第一代的CHOP化疗处方来得严重，但是治疗成效乍看之下也显然要好得很多。为了解答这个严肃且重要的临床实际问题，北美的一项大型随机监控第三相临床试验，已于1993年提出一份总结报告，该报告指出：晚近流行使用的第二代及第三代NHL的化学治疗，它们的不良反应较为严重，至于其治疗成效并未必优越于第一代NHL的化疗处方。因此我们大致上同意：在经过长达20～30年的临床研究、观察之后，CHOP仍然是治疗“侵略性”NHL的标准化疗用药选择。超大型剂量化学治疗或同步强力放化疗再继之以自体骨髓或外周血液干细胞移植，目前主要是用来治疗复发性的非霍奇金淋巴瘤。这种强调化疗剂量强度（dose intensity）的新疗法，目前已显现出可以“根治”部分对化学仍具敏感性之复发性高度及中度恶性NHL的潜力，至于它是否也能有效地被推广应用到低度恶性淋巴瘤的治疗上，以求取“根治”低度恶性NHL之至高无上的目标，目前仍有待更进一步的研究与评估。其他有关NHL的抗癌新药研发方面，近年来也已有一些新发展，比如说氟达拉滨（fludarabine）以及丁二酮（2－chlorodeoxyadenosine）皆已为美国食品药物管理局（FDA）核准通过可用来治疗低度恶性的NHL。此外以单株抗体（monoclonal antibody）键结免疫毒素（immunotoxins）或放射性元素将其导向NHL特异性细胞抗原，用来治疗复发性的B细胞NHL，在临床上也已出现一些疗效。这种种进步皆使我们在决定治疗非霍奇金淋巴瘤的整体策略上，与单项治疗方式的选择上更为精确也更具弹性。