与细胞周期蛋白依赖性蛋白激酶

细胞周期是细胞分裂增殖的经典概念，过去的研究主要集中在细胞周期的形态学描述上。随着细胞周期索（cyc）和细胞周期依赖性激酶（CDK）的发现及其作用机制的研究，使得对于细胞周期调节有了分子生物学水平上的深入认识。细胞周期是高度有序的调控过程，参与细胞周期调控的主要因子有：cyc、CDKs和CDK抑制蛋白（CDKIs）。如果某一因子发生改变或异常，细胞则逃脱生长控制，出现恶性表型。

cyc为重要的细胞周期蛋白的调控基因，其结构底物为Rb蛋白。周期素依赖性蛋白激酶（CDKs）通过使特异性底物磷酸化，以调节细胞周期的进行，其活性依赖与cyc结合形成复合物。CDKs是细胞周期调控的中心环节，分为CDK1（CDC2）、CDK2～CDK7，CDK分别受到cyc的正调控和细胞周期素依赖抑制蛋白（CDKI）的负调控。激活后的CDK使其底物Rb蛋白磷酸化，Rb是抑制细胞增殖的基因，磷酸化后的Rb蛋白进一步造成细胞周期调节失控和肿瘤形成。

目前已发现的cyc家族成员有cyc A～H。cyc A～B主要出现于G2～M期，cyc C、D、E主要出现于G1～S期，cyc D在G1期中晚期发挥重要作用，cyc E在G1～S交界处达到高峰。所以可总结为：

（1）G1期的cyc-CDK：G1期表达的周期素为周期素C、D（D1、D2、D3）和E。D族周期素主要与CDK4（以及CDK2、CDK5、CDK6）结合成活性的蛋白激酶复合物，对细胞通过R点（G0→G1）过渡有重要作用。E族周期素与CDK2形成复合物。cyc E-CDK2复合物调控G1→S过渡。

细胞周期蛋白D1的高表达，可以识别侵袭性白血病性淋巴组织增生病。有研究认为，可以根据细胞周期蛋白D1的表达与否，从未分类的慢性淋巴细胞增生症（CLD）中识别出一组侵袭性CLD，它与套细胞白血病相似。建议在研究非典型慢性淋巴细胞白血病时，应常规采用现有方法测定细胞周期蛋白D1的表达。

（2）S期和M期cyc-CDKs：cyc A-CDK2驱动细胞通过S期，cyc B-cdc2驱动G2→M期过渡（cdc2或p34cdc2即CDK1）。

有关cyc D1对化疗疗效的预测作用是当前研究的热点。在人类恶性肿瘤中，cyc D1常常出现高表达，通过CDK4的作用导致肿瘤的发生和发展，可作为预测疗效的指标，cyc D1高表达的患者化疗疗效差。用免疫组化技术和蛋白质印迹法证实cyc D1是预测骨肉瘤预后的有价值指标。

对于cyc D3的研究也很多。cyc D3不仅作为CDK4和CDK6的调节亚基，在G1期调节细胞周期进程，还与细胞生长、细胞分化、转录调节和凋亡有关。