1896年Bentson首次观察到乳腺癌患者切除卵巢后,可使乳腺癌细胞的生长受到抑制,这是人类最先发现乳腺癌细胞和激素的关系。1967年Jensen发现人类乳腺癌中含有雌激素受体(ER),很快又发现孕激素受体(PR),并证明PR的合成与雌激素和ER复合物在核内发生的变化过程有关,PR的形成直接受ER的控制和调节,故PR阳性的乳腺癌,ER大多为阳性。从此,开始了真正意义上的乳腺癌内分泌治疗的研究。女性正常乳腺细胞存在ER和PR,雌激素和孕激素通过ER和PR对细胞功能进行调节。当细胞恶变时,肿瘤细胞可以部分地或全部保留正常的受体系统,其功能与正常细胞相似。这种肿瘤细胞的生长仍然依赖原来的激素环境调节,称为激素依赖性肿瘤,临床上称为ER阳性乳腺癌。有些细胞在癌变过程中,其受体系统保留得很少或完全丧失,不能再作为激素的靶细胞,其生长不再受激素的控制与调节,临床上表现为ER阴性乳腺癌。临床上可以通过对ER和PR的检测,得出肿瘤细胞内激素受体含量的水平,从而提示乳腺癌的预后信息和指导内分泌治疗。乳腺癌ER、PR检测的阳性率分别为40%~60%、30%左右,ER、PR变化与乳腺癌病人预后密切相关,亦与其他公认的预后因素,如肿瘤分级、倍体性及分期有关。高分化肿瘤或临床分期较低的肿瘤ER、PR更可能阳性,受体阳性肿瘤细胞的明显减少与细胞增殖分级增高、c-erbB-2癌基因扩增增加及EGFR表达增加有关。免疫组化抗受体检测可预测乳腺癌对激素治疗的反应性。无ER或PR表达的肿瘤对激素治疗通常反应性差,而ER及PR阳性肿瘤则对激素治疗反应性高。
乳腺癌内分泌治疗应用最广的要数他莫昔芬(TAM)。未经激素受体测定的患者,应用TAM治疗有效率只有30%;而经ER测定阳性者有效率达55%~60%,ER阴性者有效率5%~8%。国际权威协作临床研究组报道37 000例乳腺癌患者的结果表明:①乳腺癌术后辅助TAM治疗可以明显降低复发率和死亡率;②TAM对绝经后患者有效,对绝经前患者也有一定疗效;③ER阳性患者用TAM效果最好,ER不明的患者也有效;④辅助化疗后加用TAM,能进一步提高疗效;⑤延长服药时间能提高疗效;⑥服用TAM明显降低对侧乳腺癌发生率;⑦长期服用TAM会增加患子宫内膜癌的风险。来自临床协作试验的资料提示:人乳腺癌活检组织中雌激素和孕激素受体水平<10~15fmol/mg提取蛋白时无临床意义。Kd值(ER和PR特异结合的解离常数)为(1~9)×10-10 M至(1~9)×10-11 M,指示高亲和性的雌激素α受体,而Kd值为(1~9)×10-9 M至(1~9)×10-10 M,则指示高亲和性的孕激素受体。临床应用以免疫组化结果的阳性表达,按癌细胞着色的强弱结合阳性细胞的百分率标记为:不显色(-),<25%(+),25%~50%(),51%~75%(),>76%()。
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