腰椎间盘退变是腰椎间盘突出的病理基础

椎间盘退变是指椎间盘的生物化学和组织结构的改变，这种改变是所有生命个体自然老化过程中的一部分，生理性椎间盘退变的过程并无疼痛发生，但可降低椎间盘的生物力学性能，并影响脊柱运动单位之间的相互关系。对于椎间盘组织来说，年龄的增长和椎间盘退变的发生可以视为是两种不同的过程，二者常合并存在，较难区分，而椎间盘退变对椎间盘疾病的影响作用更大。椎间盘作为人体最大的无血管组织，本身缺乏营养物质的供应，又要承受人体躯干和上肢的重量，在日常的生活和劳动中，劳损比其他组织更为严重，从而极易发生退变。

有关椎间盘退变的原因极其复杂，其确切的机制目前尚未明了。国内外学者对其进行了大量的研究认为，椎间盘的退变过程可能与椎间盘组织的营养供应减少、椎间盘细胞的过度凋亡、基质酶活性改变、炎症及细胞因子、生物力学改变、自身免疫等因素有关，是一个多因素参与的过程，是多种机制共同作用的结果。

（一）椎间盘组织营养供应减少是发生退变的始动因素

大量的研究认为，在椎间盘退变（intervertebral disc degeneration，IVDD）过程中，最重要的原因是椎间盘细胞及细胞外基质（extracellular matrix，ECM）中营养成分的减少。

椎间盘细胞以软骨样细胞为主，营养代谢作用极其缓慢。正常情况下软骨细胞保持非常低的代谢率，其细胞外基质转换率极低。即使在高氧环境下软骨细胞也主要通过乳酸途径进行能量代谢。

椎间盘中髓核组织的营养供应极为复杂。从组织学观察来看，在出生后8个月以前，纤维环周围的血管距离髓核组织较远，而椎体骨髓的血管距离椎间盘髓核较近，仅隔一层约50μm厚的骨－软骨终板，并且骨－软骨终板内有微血管穿过，直接与软骨终板接触，提供了髓核的营养。8个月以后，这些微血管逐渐闭合，不再参与髓核组织的营养供应，使椎间盘成为人体最大的无血管组织，其本身的营养供应和代谢产物的处理需要通过椎间盘以外的血管来进行，髓核组织的营养代谢主要依靠渗透作用，而软骨终板本身具有半透膜的性质，可以在不同渗透压的情况下，参与椎间盘髓核的营养代谢。

研究表明，营养椎间盘的途径主要有两条：一是终板途径，即营养物质通过椎体周围的血管进入椎体的骨髓腔经过血窦后再通过软骨终板界面扩散渗透到椎间盘，主要营养纤维环（annulus fibrosus，AF）的内层及髓核组织（nucleus pulposus，NP）；二是纤维环途径（AF途径），即营养物质经过纤维环表面的血管，主要营养纤维环外层。软骨终板既具有屏障功能，又有营养中介作用。Ogata等使用氢廓清的方法研究了狗腰椎间盘的营养供应，从而证实营养物质通过软骨终板渗透是椎间盘的主要营养途径。

软骨终板为透明软骨，其细胞外基质的主要成分是Ⅱ型胶原和蛋白多糖（proteoglycans，PG），蛋白多糖合成和转化与受力环境、年龄增长过程等密切相关。终板内的软骨细胞可以合成髓核的基质成分，产生蛋白多糖。如果软骨终板发生钙化，产生的蛋白多糖就会减少，使髓核组织的含水能力降低，导致椎间盘进一步退变。实验证明，蛋白多糖对软骨终板的钙化和骨化作用有一定的抑制作用。蛋白多糖中的硫酸软骨素（chondroitin sulfate，CS）的合成是个需氧过程，而硫酸角质素（keratan sulfate，KS）的合成是个无氧过程，在缺氧环境中CS合成明显减少，导致蛋白多糖聚合体解聚，含量减少，构成成分发生变化，对软骨终板钙化的抑制作用减弱，导致椎间盘发生退变。

在生长过程中椎间盘体积增大，而供应椎间盘动脉的数量也会随着机体的老化而减少，椎间盘周围血供的减少，降解的基质大分子在局部积聚和椎间盘含水量的降低影响了代谢产物通过基质的弥散，进一步损害了椎间盘细胞的营养供应，以致形成恶性循环。Nerlich、Buckwalter等的研究证实，椎间盘发生退变的关键因素是营养物质供应减少。他们认为软骨终板发生硬化、钙化、增厚后会导致椎间盘和软骨终板有氧血液的供应减少，同时妨碍代谢产物的排出，使乳酸产物积聚，局部pH降低，加速了椎间盘内细胞死亡或凋亡，并可形成恶性循环，导致椎间盘基质降解。有学者认为，椎间盘退变的标志是软骨终板退变后有新生血管侵入椎间盘组织。Oda等研究了从新生儿到老年人的颈椎间盘，发现软骨终板退变的标志是软骨内钙化，并观察到髓核组织与软骨终板交界处的细胞活力最强，进而推测髓核的软骨细胞可能起源于软骨终板的软骨细胞表层，并认为只要软骨终板保持良好状态，髓核组织就可再生。因此，如何阻止软骨终板钙化，增加椎间盘营养物质供应，将是预防软骨终板钙化乃至整个椎间盘退变的关键。可见软骨终板钙化等引起椎间盘营养物质供应减少是导致椎间盘退变的始动因素。

（二）椎间盘细胞的过度凋亡是导致椎间盘内细胞减少的直接原因

退变性疾病是在多种因素作用下机体某些器官功能的过早衰退，组织学上表现为特定器官内的功能细胞数量减少。椎间盘内活细胞减少以及随之而来的细胞外基质的合成减少和成分的变化，是导致椎间盘退变的病理基础，而椎间盘细胞的过度凋亡则是引起活细胞下降的直接原因。

研究表明，椎间盘的退变与细胞凋亡调节机制异常有关。退变椎间盘的活性细胞有较高的凋亡发生率。有学者认为椎间盘组织营养供应减少、局部乳酸代谢产物积聚、pH值降低、氧自由基增多、生长因子减少等可能是诱导椎间盘内活细胞产生细胞凋亡的微环境，但其确切的机制目前尚不清楚。

目前认为，椎间盘细胞凋亡最重要的始动因素是椎间盘承受了过度载荷。Ariga等将鼠尾椎间盘组织离体后进行培养，同时向培养瓶中施加0～1．0MPa的静态压迫载荷24h，发现不加载荷时检测不到细胞凋亡，随着所加载荷逐渐增大，细胞的凋亡指数（apoptotic index，AI）也会逐渐增高。Lotz等的研究同样证实了这一结果，还进一步提出椎间盘细胞凋亡程度，与所施加的载荷大小和作用时间相关。可见，椎间盘承受过度的负荷会诱导或加重椎间盘细胞凋亡的发生，但具体的生物力学作用机制如何，尚需进行深入的研究。

有关椎间盘细胞凋亡的信号传导途径，目前尚无一致的看法。金明熙等首先发现在退变的椎间盘组织中Fas/APO－1蛋白有较高的表达，而Fas/APO－1是一个重要的细胞凋亡信号受体，提示退变的椎间盘组织中可能存在着死亡受体细胞凋亡途径。而随后Park等发现在破裂型椎间盘组织中Fas阳性的细胞数量远较非破裂型中得多，从而提示椎间盘内细胞可能是通过Fas/FasL途径发生凋亡。这些研究表明，椎间盘细胞可能是通过死亡受体途径发生细胞凋亡。Rannou等的研究发现，在退变椎间盘组织中凋亡指数和抗细胞色素C染色的阳性程度均增高，以过度载荷诱导鼠的纤维环细胞凋亡时，发现有细胞色素C强烈释放而未见FasL的产生；通过对兔纤维环细胞的细胞凋亡诱导实验发现，细胞内的caspase－9活性增高，线粒体的膜电位降低，他们认为椎间盘细胞可能是通过线粒体途径凋亡的。这一发现似乎与Park等的研究结果不一致，但Li等的研究提示，细胞凋亡过程中死亡受体途径和线粒体途径是可以交叉的。

目前发现，白介素－1β转化酶（interleukin－1βconverting enzyme，ICE）是细胞凋亡的核心，各种引起凋亡的因素均需先激活ICE才能导致细胞凋亡。李小川等发现ICE在退变的椎间盘组织中含量高于正常椎间盘，提示ICE在椎间盘退变的发生发展中有一定作用。

研究表明，某些生长因子对椎间盘细胞凋亡具有一定的抑制作用，这为椎间盘退变的防治提供了新的思路。Gruber等将椎间盘细胞进行体外单层培养，并在培养液中加入不同浓度的胰岛素样生长因子－1（insulinlike growth factor－1，IGF－1）和血小板源性生长因子（platelet－derived growth factor，PDGF），结果发现这两种生长因子均可降低椎间盘细胞的凋亡指数，并且抑制效应与生长因子的浓度相关，但在体外进行的实验尚不能充分模拟椎间盘的体内环境，其抑制效应仍需进一步深入研究。

总之，普遍认为椎间盘细胞的过度凋亡是椎间盘细胞减少的直接原因，而椎间盘细胞减少和基质合成的减少及成分的改变是椎间盘退变的病理基础，但细胞凋亡的具体诱因、信号传导途径、调节机制以及在椎间盘退变和突出中所起的作用如何，目前尚不明了。

（三）基质酶活性的改变在椎间盘退变中的作用

椎间盘组织的特征是有大量的细胞外基质、稀疏的细胞以及缺少血管、淋巴管和神经纤维（除纤维环的最外层），这种特点使得椎间盘更容易发生退行性变。椎间盘的主要基质成分是胶原和蛋白多糖，胶原提供弹性和将椎间盘锚固在椎体和软骨终板上，蛋白多糖通过与水的结合而具有黏弹性，可对抗压应力、分散和吸收负荷。椎间盘退变的过程涉及基质结构蛋白的破坏，包括存在于细胞外基质中的胶原和蛋白多糖，椎间盘基质成分的改变是椎间盘力学特征丧失的直接原因。

一般认为，基质蛋白酶在椎间盘退变中具有主要作用，基质酶活性的改变是椎间盘退变的中间环节，基质降解酶活性升高，可对相应的底物产生分解、破坏作用，加剧了椎间盘的进一步退变。也有人认为，椎间盘中基质酶及其抑制剂的数量及活性维持了椎间盘基质合成与降解之间的平衡，若平衡被打破必将导致基质成分的改变：如Ⅰ型胶原取代Ⅱ型胶原，Ⅲ型胶原的出现，非还原性共价交联的累积，蛋白多糖特别是聚合体含量下降，髓核含水量减少等是退变的椎间盘基质成分的主要生化改变，异常或过量的基质降解酶的出现是其重要原因。

椎间盘是一个无血管的组织，其基质成分的降解主要依靠自身各种降解酶的作用。大量的研究表明，在椎间盘基质中存在基质代谢的酶系统，这些酶在中性pH条件下降解基质成分。其中最重要的基质降解酶是中性蛋白酶，可分为两大类：基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMPs）和丝氨酸蛋白酶（serine proteinase，SP）。

MMPs是细胞外基质的固有成分，由软骨细胞分泌，是一组依赖于Zn2＋并以细胞外基质成分为底物的蛋白水解酶。MMPs可分4个亚型：胶原酶（MMP－1、MMP－8、MMP－13）、基质溶解酶（MMP－3、MMP－10、MMP－11）、明胶酶（MMP－2、MMP－9）和膜蛋白酶（MMP－12、MMP－19等），这些酶在通常情况下处于无活性状态，可通过蛋白水解作用而激活，又能被基质金属蛋白酶组织抑制剂（tissue inhibitors of metalloproteinases TIMPs）和乙二胺四乙酸（ethylenediamine tetraacetic acid，EDTA）所抑制。

TIMPs是一类由细胞分泌的糖蛋白酶，可与活化状态的MMPs以1∶1克分子比例不可逆且稳定地非共价结合。TIMPs可阻止或延缓酶原型MMPs转变为激活型MMPs，有效抑制MMPs对胶原的过度降解。

对人腰椎间盘组织进行培养时能够合成基质降解酶，而且基质降解酶可以在基质中活化，但对椎间盘细胞产生不同的金属蛋白酶的能力知之甚少。近年来，许多学者在椎间盘的培养体系和组织提取物中证实了MMPs的存在。Sedowofia等研究了人腰椎间盘纤维环和髓核的组织提取物，在所有样本中均发现了胶原酶、明胶酶和弹性蛋白酶，髓核组织内胶原酶的活性比纤维环内得高，明胶酶和弹性蛋白酶没有明显差别；明胶酶的活性比胶原酶高5倍，胶原酶以活性和非活性形式存在，而其他酶均以活性形式存在。并认为随着椎间盘老化，酶抑制物合成减少，溶酶体内的组织蛋白酶的释放，激活潜伏状态的胶原酶，使细胞外基质分解加速。姜为民等认为血管侵入椎间盘可满足MMPs激活所需要的条件，进而导致基质的快速降解。Liu等发现椎间盘内存在MMP－3和TIMP－1活性，MMP－3可降解蛋白聚糖聚合体，减少髓核的亲水作用。Nishida的研究发现，随着椎间盘退变的加剧，椎间盘细胞的MMP－3染色和TIMP－1染色阳性率增加，且血清水平也增加，还认为两者的不平衡加速了椎间盘基质破坏。这些研究表明，基质金属蛋白酶在椎间盘的退变过程中发挥了重要的作用，但其确切的作用机制还需要进一步深入研究。

丝氨酸蛋白酶（serine proteinase，SP）主要包括胰蛋白酶、弹性蛋白酶、凝血因子Ⅺ、凝血酶和激肽释放酶。其中与椎间盘退变有关的SP为弹性蛋白酶，能裂解多种底物，如椎间盘的蛋白聚糖、明胶及弹性蛋白等。Fujita等首先从人尸体椎间盘中获得一些中性蛋白酶，这些酶能够在中性pH条件下降解弹性蛋白和明胶，后被认为是丝氨酸蛋白酶，并发现此酶在正常椎间盘终板仅有轻度活性，在纤维环和髓核中没有活性，但在退变椎间盘，特别是在髓核和软骨终板内有较高的活性，并认为这是引起椎间盘退变的重要因素。许多研究表明正常椎间盘内存在多种丝氨酸蛋白酶抑制剂（serine proteinase inhibitory，SPI）。Melrose等证实椎间盘内存在SPI，可强力抑制人白细胞弹性蛋白酶，它在维持椎间盘基质稳定性方面起重要作用，而在退变椎间盘中，SPI水平明显低于正常人，这可能导致丝氨酸蛋白酶与其抑制剂的比例失衡，加剧了椎间盘基质成分的降解，促进了椎间盘的退变。

目前对基质降解酶在椎间盘退变中的作用的认识大多来源于对手术切除的突出的椎间盘和椎间盘组织的培养体系，但突出的椎间盘与椎间盘的退变不是同一概念。最近的研究发现，在突出的椎间盘中基质降解酶大多来源于肉芽组织中的巨噬细胞，这可能表明，突出椎间盘中的降解酶可能与椎间盘突出物的降解吸收有关，抑或是炎症介质参与了椎间盘基质的降解。但基质降解酶活性改变及基质降解酶抑制物减少的原因目前尚不清楚，其引起椎间盘退变的具体作用机制还需深入研究。

（四）炎症及细胞因子在椎间盘退变中的作用

近年来，随着分子生物学和分子免疫学的迅速发展以及对细胞因子研究的深入，炎性细胞因子在椎间盘退变中作用越来越受到重视。大量的研究表明，退变的椎间盘组织能产生炎症介质，这就提示椎间盘的退变与其局部的炎症反应及炎性细胞因子有关。在椎间盘退变中，炎性细胞因子的存在是疾病的原因还是结果，目前还不清楚。最有可能的解释是炎性细胞因子可能是通过自分泌或旁分泌的方式作用于椎间盘细胞，通过改变其生物学行为和（或）产生病理效应，而参与椎间盘的退变。退变的椎间盘细胞生物化学行为改变后，可产生各种炎性细胞因子从而引起椎间盘突出。椎间盘突出后，又反过来刺激各种炎性因子的产生。二者相互促进，互为因果。有研究认为，退变的椎间盘髓核组织可释放炎症介质并发生漏逸，炎性细胞因子的出现，可能既是椎间盘退变的结果，但同时又是重要的炎性促进剂，能进一步加剧椎间盘的退变。

有关的炎性介质和细胞因子种类繁多，目前认为白细胞介素－1（interleukin－1，IL－1）、白细胞介素－6（IL－6）、肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）、转化生长因子－β（transforming growth factor－β，TGF－β）、磷脂酶A2（phospholipase A2，PLA2）、骨形态发生蛋白（bone morphogenetic protein，BMP）、一氧化氮（nitric oxide，NO）等是与椎间盘退变有关的重要的炎性介质和细胞因子。

研究发现，IL－1在椎间盘退变的病理过程中占有重要的地位，IL－1可通过诱导基质金属蛋白酶（MMPs）的表达，引起蛋白多糖的降解。田庆显等发现IL－1可以通过影响MMPs的生物活性以及抑制基质中蛋白多糖的合成而导致椎间盘退变的发生，而且这种作用呈现明显的时间和浓度依赖性。Rannou等发现IL－1能促使椎间盘细胞产生的前列腺素E2（Prostaglandin E2，PGE2）和磷脂酶A2（phospholipase A2，PLA2）增加，且分泌量呈剂量依赖性增加，而后两者作为重要的炎症介质，能导致椎间盘的退变，IL－1还能同时能诱导酪蛋白酶（casease）mRNA的产生，减少纤维环中总的蛋白多糖含量，从而导致椎间盘退变加剧。

IL－6是一种来源广泛的细胞因子，它可被多种淋巴细胞和非淋巴细胞自发地或在各种因素刺激下产生。IL－6是细胞因子网络中一种多效应的细胞因子，对多种细胞的生长、分化及其基因表达都有影响，IL－6是重要的炎症促进剂，可刺激炎症细胞聚集、激活和炎症介质的释放，促进腰椎间盘退变的炎症过程。有实验证明，腰椎间盘中的IL－6可能是通过自分泌或旁分泌方式产生，并作用于椎间盘细胞而产生了病理学效应。也有人认为，IL－6在突出的腰椎间盘中，可能是通过影响椎间盘基质降解酶抑制剂而发挥作用的。有资料提示IL－6可引起软骨基质的蛋白多糖丢失，抑制成纤维细胞合成胶原，从而在腰椎间盘退变中发挥作用。李新友等对正常和突出的椎间盘组织分别进行体外培养，结果发现突出的腰椎间盘组织培养液中IL－6含量远远高于正常的椎间盘组织，提示IL－6可能参与了腰椎间盘退变的过程。研究认为，在椎间盘退变的病理过程中有自身免疫反应机制参与，IL－6还可能通过调节免疫细胞的功能而促进椎间盘自身免疫反应，从而加剧椎间盘的退变过程。总之，IL－6在腰椎间盘退变中的作用是多方面的，具体作用机制还有待于进一步深入研究。

TNF－α是由活化的单核细胞和（或）巨噬细胞产生的一种细胞因子，在人体内能产生TNF－α的细胞种类很多。目前认为，TNF－α主要有以下作用：可以上调基质金属蛋白酶的活性和基因表达；能刺激产生其他炎性细胞因子，如IL－1、IL－6、IL－8和PGE2等；能刺激细胞迁徙，改变内皮细胞的通透性；能降低基质中胶原和蛋白多糖的合成；能刺激机体产生炎症反应。

Olmarker等应用单克隆抗TNF－α抗体对椎间盘组织进行检测，结果发现退变的髓核细胞中存在TNF－α，并证明突出的椎间盘髓核所释放的TNF－α可启动一系列的神经病理变化。赵太茂等的研究也证实，TNF－α在退变的椎间盘组织中有高度表达，并认为其作用与IL－1类似。Murakami等发现IL－1 及TNF－α可以导致Sox9基因mRNA和蛋白表达水平降低，从而进一步影响Ⅱ型胶原等的基因表达及软骨细胞的发育成熟。

但关于椎间盘组织中TNF－α的来源及其机制，目前仍未明了。有研究认为，在椎间盘退变和突出的同时，椎间盘细胞就开始产生TNF－α和IL－1等炎性细胞因子，而这些炎性细胞因子可以从细胞内迁移到细胞外，导致突出的椎间盘内巨噬细胞集聚，由于聚集的巨噬细胞具有强大的吞噬功能及其释放的基质金属蛋白酶的作用，突出的椎间盘组织可逐渐被吸收。

磷脂酶A2（phospholipase A2，PLA2）调控着许多生理和病理过程。它是一种脂降解酶，能使细胞膜糖磷脂水解为溶血磷脂、游离脂肪酸和花生四烯酸，而花生四烯酸在脂氧化酶作用下又可分别生成5－脂氧化酶产物（如白三烯A4、B4、D4、E4等）和环内过氧化物（如PGG2、PGH2等）。其中PLA2的活性可被糖皮激素抑制。而环氧化酶活性可被非甾体类抗炎药物（NSAIDS）抑制。因此PLA2在此链式反应中是限速酶，PLA2不仅是重要的炎症介质和致痛物质，也被认为是局部组织炎症的特殊标志。Saal等发现在突出的腰椎间盘中PLA2活性异常高，并认为可能是椎间盘变性致神经根痛的主要产生机制。PLA2是如何产生的，目前尚不清楚。Joseph Chang等发现白细胞介素－1（Interleukin－1，IL－1）能刺激对其敏感的细胞释放PLA2而促进炎症反应。

BMP是TGF－β超家族成员之一。Takae等发现BMP及其受体在退变的椎间盘组织中有异常高的表达，认为BMP及其受体在椎间盘退变的过程中起了重要作用。戎利民等通过用抗BMP单抗对退变的椎间盘组织进行免疫组化检测，发现退变组中椎间盘组织中BMP抗体呈阳性，而非退变组中的BMP抗体为阴性，提示BMP的高表达与椎间盘退变及边缘钙化等病理过程密切相关。陈岩等报道不同浓度的TGF－β对纤维环及髓核细胞中的Ⅰ型、Ⅲ型胶原mRNA发挥剂量依赖性的正向调节作用，TGF－β在正常椎间盘中发挥其生理性调节作用，而在退变的椎间盘中其含量不断增多，结果导致Ⅰ型、Ⅲ型胶原合成进一步增加，并逐渐取代Ⅱ型胶原，最终椎间盘纤维化，使得髓核生物力学特性降低，这与退变的椎间盘的病理检测是一致的。

胡有谷等使用椎间盘退变细胞模型，证实TGF－β对间盘细胞中Ⅰ、Ⅲ型胶原mRNA有调节作用。TGF－β对椎间盘细胞发挥正向调节作用，这种作用在传代细胞更为明显，提示TGF－β与退变椎间盘中Ⅰ、Ⅲ型胶原的不断增多有密切关系。TGF－β对Ⅲ型胶原的调节作用明显弱于Ⅰ型胶原，它通过刺激成纤维细胞、成骨细胞等合成Ⅰ、Ⅲ型胶原mRNA水平的增多，在转录水平上调节胶原的合成为最主要的作用方式，同时TGF－β可介导由于缺氧而刺激Ⅰ型胶原mRNA水平的提高。随着椎间盘退变，髓核中脊索细胞逐渐消失，类软骨细胞也开始坏死，并逐渐去分化而成为纤维样细胞外观，功能上也由表达Ⅱ型胶原转化为表达Ⅰ、Ⅲ型胶原，而TGF－β起正反馈作用，使Ⅰ、Ⅲ型胶原合成进一步增加，髓核纤维化，促进椎间盘退变的发生。

NO作为一种新型的炎症介质在椎间盘退变中可能起重要作用，但许多详细机制尚不清楚。有实验证实，在腰椎间盘退变的发生机制中，NO产生的自由基可抑制椎间盘细胞合成及分泌蛋白多糖和胶原蛋白，并促进基质中蛋白多糖和胶原蛋白的降解来促使其退变的发生。

NO的作用主要涉及两方面：一方面影响椎间盘退变中的炎症反应进程；另一方面影响椎间盘细胞外基质的正常代谢。NO具有很强的细胞毒性功能，它可通过两种途径产生组织损伤。其一，高浓度的NO能抑制多种与线粒体电荷传递系统及柠檬酸循环有关的酶，通过与酶的硫铁中心结合，导致细胞中铁减少而抑制线粒体呼吸链，引起细胞损伤；其二，NO与超氧化阴离子O2－反应生成过氧化亚硝基阴离子ONOO－。ONOO－在碱性条件下相当稳定，一旦遇到酸性条件，便迅速分解为具有很强毒性作用的OH－和NO2－自由基。这两种自由基的氧化性都非常强，且具有很强的细胞毒性，从而造成组织细胞损伤。Palmer等证实，IL－1可诱导软骨细胞产生NO，而NO具有介导抑制软骨细胞合成蛋白多糖的作用，低剂量的NO即可刺激软骨细胞合成PGE2。Taskiran等的实验也证实了这一结果，并表明NO可介导IL－1刺激软骨细胞合成PGE2，从而抑制Ⅱ型、Ⅸ型胶原合成，促进Ⅰ型、Ⅲ型胶原合成，最终造成椎间盘中Ⅰ型和Ⅱ型胶原的比值发生改变，促进椎间盘退变。Kohyama等发现NO可通过抑制胸腺嘧啶脱氧核苷（thymine deoxyriboside，3H－TdR）合成而加剧DNA断裂，诱导椎间盘细胞凋亡的加剧而影响细胞外基质的正常代谢。这些研究表明，NO在体内有加速椎间盘退变的作用。

总之，炎症及炎性细胞因子在椎间盘退变的过程中起着重要作用，大部分炎性细胞因子主要起炎症介质的作用，其含量增加会促进椎间盘细胞外基质降解、促进椎间盘中的炎症反应，最终导致椎间盘退变及相关症状的发生，但这些炎性细胞因子的来源如何，具体作用和调节机制怎样仍需进行深入研究。

（五）年龄增长与椎间盘退变的关系

普遍认为，腰椎间盘的退变与年龄增长密切相关。随年龄的增长，椎间盘的体积、形状、结构及其基质成分发生了巨大变化，椎间盘中的基质成分和细胞减少，改变了脊柱的力学特性，使椎体之间的运动能力降低。其中最重要的原因是椎间盘中央营养物质的降低，细胞代谢废物的堆积及降解的基质产物的积累，引起pH降低，并进而影响盘内细胞的功能甚至导致细胞死亡。因此随着年龄的增长，椎间盘退变是不可避免的。有研究表明，椎间盘细胞的营养减少、椎间盘内活性细胞减少、随着年龄增长椎间盘细胞开始衰老、翻译后蛋白质的修饰、基质降解分子的积累、基质的疲劳等机制可能参与了与增龄有关的椎间盘退变。

（六）椎间盘退变与自身免疫反应的关系

腰椎间盘突出症的自身免疫学说，最早是由Naylar等基于椎间盘的特殊解剖结构而提出来的。髓核是人体内最大的无血管组织，根据免疫学家Bumet的克隆选择学说，髓核作为“隔离抗原”存在，一旦突出暴露于免疫系统可能成为不能被自身免疫系统识别的“非已”成分，即可导致免疫应答形成，激发机体自身免疫反应，导致慢性炎症发生，引发临床症状。

一般认为，椎间盘组织中的Ⅰ、Ⅲ　型胶原和蛋白聚糖等都是潜在的自身抗原。正常椎间盘组织中Ⅰ型胶原、Ⅱ型胶原、蛋白多糖及软骨终板的细胞外基质等均具有自身抗原性，而且抗原性相近。当外伤或退变导致椎间盘抗原成分与免疫系统相接触后，即可激发自身免疫反应，具体表现为血液和脑脊液中免疫球蛋白的增高。有学者认为，椎间盘纤维环破裂后淋巴细胞对椎间盘的基质成分极其敏感，细胞毒性T淋巴细胞（cytotoxic T lymphocyte，Tc细胞）可改变椎间盘软骨细胞的溶酶体膜的通透性，释放出多种溶酶体酶。而由Tc细胞活化介导的细胞毒作用和由迟发型超敏反应T细胞（delayed hypersensitivity T cell，TDTH细胞）介导的迟发型超敏反应在椎间盘退变的早期发挥作用。Takenake等建立了自身免疫性椎间盘炎的动物实验模型，发现炎性椎间盘组织中存在IgG沉积，表明炎症反应是由抗原抗体复合物激活补体引起的。Olmarker等认为髓核组织引起的自身免疫反应对椎间盘退变有一定影响，并可导致继发性神经根损伤。

正常椎间盘组织中没有发现IL－1α、IL－1β、IL－6、TNF、MMP－3等免疫反应性细胞因子及炎性介质，而Kang等在退变的颈、腰椎间盘组织的培养液中检测到IL－6的存在，其分泌量可因IL－1β的刺激而明显增加。还有学者切取与神经根毗邻的突出腰椎间盘组织，测定这些标本及其组织培养液中各种细胞因子的含量，发现各型突出的椎间盘组织中均含有一定浓度的IL－1α、IL－1β、IL－6，这可能提示这些炎症介质是自身免疫反应的结果。研究认为，这些由免疫活性细胞和基质细胞分泌的多种生物效应的物质可作为免疫调节因子和促炎因子，而在自身免疫性炎症过程中发挥重要作用。

总之，大多学者都认为，免疫机制在椎间盘退变中有一定的作用，但其确切机制及与临床的相关性尚需进一步证实。