关于疫病的病原，既往医家未突破“六淫”的范畴，认为是感受“非其时而有其气”的时行之气，把传染性热病的病因归咎为外界不正常的气候因素。吴氏一反其说，创造性地提出了疫病为感受“戾气”所致。他在《原病》篇中提出：“病疫之由，昔以为非其时有其气。春应温而反寒，夏应热而反凉，秋应凉而反热，冬应寒而反温，得非时之气，长幼病相似以为疫。余论则不然。夫寒热温凉，乃四时之常，因风雨阴晴，稍为损益，如秋晴多，春雨多寒，亦天地之常事，未必多疫也。伤寒与中暑，感天地之常气，疫者感天地之疠气，在岁气有多寡，在方隅有厚薄，在四时有盛衰。此气之来，无论老少强弱，触之者即病。”其在《伤寒例正误》篇中又重申：“夫疫者，感天地之戾气也。戾气者，非寒、非暑、非暖、非凉，亦非四时交错之气，乃天地别有一种戾气。多见于兵荒之岁，间岁亦有之，但不甚耳。”吴氏认为“戾气”不同于一般的风、寒、暑、湿、燥、火六淫之邪，而是自然界的一种特殊的致病物质，故又称“异气”；因其“为病颇重，因名之疠气”（《杂气论》），更因其感受非一，“知其气各异，故谓之杂气”。
吴有性明确地指出了“戾气”的这种病原体的物质性，并不是凭空想象，虚无缥缥的，虽“然气无所可求，无象可见，况无声复无臭，何能得睹得闻，人恶得而知气？又恶得而知其气之不一也？是气也，其来无时，其着无方，众人有触之者，各随其气而为诸病焉”，但他认为“物者气之化，气者物之变也，气即是物，物即是气，知气可以知物”。只不过是在当时的客观条件限制下，没有科学工具如显微镜等的帮助，难以真正揭示病原体的真相。但在当时，他在病原体的描述和认识理论上已达到了最高水平。而且可以从戾气所致的发颐、大头瘟、虾蟆瘟、痘疮、斑疹、疟痢等种种不同的症状表现，明确无误地体会出来。
吴有性不仅把传染性的疫病归咎为戾气所致，进而把其推及到疔疮、发背、痈疽、肿毒、气毒、流注、流火丹毒等化脓性感染的原因，“非实火也，亦杂气之所为耳”。以前的医家解释化脓时，几乎都认为是气血郁滞化火腐败所致，多注重全身经络不和，很少有人观察并注意到局部病原体的存在，故吴氏的这一见解也是一项划时代的进步，使之与近现代细菌等病原体的认识更趋接近。
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