抗菌药的联合用药问题

1.抗菌药的联合应用　临床上联合应用抗菌药的目的在于增强疗效、延缓抗药性和减少毒性。盲目地联合用药往往达不到这些目的，甚至引起相反的效果。特别是联合用药时产生的抗菌效果可表现为增强、相加、无关和拮抗等现象，增强和相加是联合用药的目的，而无关和拮抗则应避免。因此，有人根据实验室的材料，认为联合用药时，对细菌的作用可能产生下列规律性情况：①杀菌剂的合用常产生增强作用；②抑菌剂的合用多呈相加作用；③杀菌剂（对繁殖期细菌敏感者）与快效抑菌剂（如四环素、氯霉素及红霉素）合用时，有可能出现拮抗作用等。这些“规律性”仅是一种现象，尚难以准确地说明抗菌药间产生协同作用的机制。近年来，抗菌药协同作用原理的探讨已在实验室和临床证实。下列联合用药可获得协同作用。

（1）同一作用途径上的增强作用：①序贯阻断，如磺胺与甲氧苄氨嘧啶（TMP）的联合，两药分别作用于细菌叶酸代谢的相继步骤，从而受到序贯的阻断，结果抗菌作用增强多倍，抗菌谱增广，原来抑菌浓度可呈杀菌作用。②作用于不同结合点，如美西林（氮脒青霉素）与青霉素类均可阻碍细菌细胞壁的合成，但前者主要作用于青霉素结合蛋白2，而后者结合于蛋白1。两药合用时可获得协同作用。

（2）增加药物进入靶细胞或组织：①细胞壁渗透性改变，β-内酰胺类抗菌药可使细菌细胞壁合成受阻，从而使氨基糖苷类抗菌药易于进入细胞而发挥作用，临床上亦证明青霉素类及头孢菌素类与氨基糖苷类抗菌药合用时，常可见明显的增效作用。②细胞膜通透性改变，多黏菌素类及多烯类抗菌药可分别损伤细菌及真菌细胞膜通透性，有利于其他抗菌药物进入细菌细胞内。多黏菌素类及多烯类抗菌药与四环素类、利福平及氟胞嘧啶等合用时，因协同作用而减少剂量，可降低多黏菌素及多烯类抗菌药的毒性。

（3）抑制破坏药物作用的酶：β-内酰胺类抗菌药的细菌耐药性常因细菌产生β-内酰胺酶破坏这些药物所致，苯唑青霉素类不仅能耐青霉素酶，不受酶的破坏，而且还能抑制酶的活性，但抑制作用呈可逆性，协同作用不理想。目前常应用克拉维酸或青霉烷砜等β-内酰胺酶抑制药与氨苄西林、羟苄西林及第1代、第3代头孢菌素等合用，以取得协同效果，使原来许多耐药细菌转呈敏感，取得一定的成绩。

（4）药物分别作用于细胞内外：β-内酰胺类抗菌药不易进入细胞内，对细胞内细菌不能发挥抗菌作用，例如多形核白细胞功能不足（吞噬功能不良综合征）患者发生金葡菌感染时，单用青霉素类效果不佳，加用利福平收到协同效果。抗结核治疗时，常以异烟肼与链霉素合用，也可达到同时杀灭细胞内外结核菌的目的。

（5）对不同耐药菌群的分别抑制：抗结核药物联合应用常能防止或延缓抗药性的产生，原因是不同药物可互相抑制或杀灭另一方耐药变异株；利福平与乙胺丁醇联合应用也可因各自抑制不同的耐药菌群而获得协同效果。

下列一些情况将可出现无关或拮抗作用：

①氯霉素、红霉素与林可霉素的联合用药，在抑菌浓度下氯霉素与细菌50S核糖体的结合力与红霉素、林可霉素有竞争关系。大环内酯类抗菌药与50S核糖体的亲和力极高，能阻止氯霉素的结合，但氯霉素不能阻止红霉素的结合，因此氯霉素与红霉素联合用药是否合理，要根据感染菌的情况而定。但是，耐红霉素菌株的核糖体对氯霉素的敏感性仍存在，故耐红霉素菌株用氯霉素仍有效，至于红霉素与林可霉素合用则将妨碍林可霉素的作用。

②青霉素与氯霉素、四环素的联合用药，体外实验证明氯霉素浓度较高时，对青霉素的拮抗作用更为明显。在感染肺炎球菌的动物，先用氯霉素后加用青霉素组疗效比单用青霉素差，但如先用青霉素后用氯霉素则未见拮抗作用。有报道，43例肺炎球菌性脑膜炎患者，青霉素与金霉素合用时死亡率比单用青霉素组高。另有报道，氯霉素与甲氧西林联合治疗金葡菌感染出现拮抗作用的现象，血中药物杀菌浓度显著增加。这可能是由于四环素、氯霉素等抑制细菌蛋白质合成后，使细菌处于静止期，致使对增殖期特别敏感的青霉素杀菌力降低。青霉素与磺胺类合用却未见拮抗作用的报道，这可能是磺胺类作用慢，不妨碍青霉素发挥作用的结果。

此外，氨基糖苷类抗菌药中的链霉素、卡那霉素等，其抗菌谱与抗菌作用原理相似，对耳、肾等均有不同程度的毒性，联合应用或轮换先后持续应用，耳和肾毒性都明显增加，故不宜合用，也应避免较长时间的轮换使用。

2.联合应用抗菌药时应注意的问题

（1）滥用抗菌药联合治疗可能导致的不良后果：①增加二重感染的发生率；②增加药物过敏及毒性反应发生率；③增加对几种抗菌药耐药株的产生；④增加不必要的浪费；⑤有可能发生拮抗作用，降低疗效；⑥混淆诊断，延误病情，如横膈下、腹腔或肝脓肿，可因盲目联合应用抗菌药暂时使感染顿挫，延误了手术治疗时机。

（2）掌握联合应用抗菌药的指征：为了达到合理使用抗菌药的目的，有人提出联合用药的指征如下：①病情需要长期应用抗菌药物治疗，而细菌对一种抗菌药物易产生耐药性者，联合用药目的在于预防或延缓耐药性的发生，如结核病及有些革兰阴性菌（如铜绿假单胞菌）所致的肾盂肾炎等。②一种药物治疗效果不好，两药合用产生协同作用才能收到预期效果者，如葡萄球菌引起的心内膜炎、败血症，草绿色链球菌引起的亚急性心内膜炎等或者用两种药物分别作用于细胞内外，从而收到协同效果等，如结核杆菌常致细胞内感染，宜采用链霉素与易透入细胞内的异烟肼合用等。③混合感染，因每种细菌对不同的抗菌药敏感，联合用药的目的在于利用不同的抗菌药分别杀灭对其敏感的细菌，如烧伤、污染的复合创伤、放射损伤感染、腹部术后感染、腹腔脏器穿孔引起的腹膜炎等。败血症患者，病因未明，但时间上不能等待检查结果，又不容许选药错误者，亦应考虑联合用药。④免疫功能低下患者，如白血病、再生障碍性贫血、晚期肿瘤，或长期使用皮质激素或抗癌药者，感染时亦应联合用药，加强对细菌感染的控制。最近，有人证明，多形核白细胞功能不足患者（吞噬功能不良综合征）患葡萄球菌感染时，宜用头孢菌素类和能透入细胞内的利福平联合治疗。⑤抗菌药联合应用时，毒性增加者主要有氨基糖苷类药物联合使用，即链霉素、庆大霉素、卡那霉素、妥布霉素、阿米卡星等前后连续使用或同时联合应用时，均可使肾及耳毒性增加；氨基糖苷类与第1代头孢菌素类（如头孢噻吩、头孢噻啶、头孢唑啉）合用时，毒性发生率增加。40岁以上患者尤易发生。