糖尿病性肾病是指糖尿病本身引起的肾损害,临床上以糖尿病患者出现持续的蛋白尿为主要标志,其肾病理改变以肾小球系膜区无细胞性增宽或结节性病变、肾小球毛细血管基底膜增厚为特征。糖尿病患者若出现持续白蛋白尿>200μg/min或24h尿蛋白>300mg,伴有糖尿病视网膜病变,临床及实验室检查排除其他肾或尿路疾病,则可诊断为糖尿病性肾病。
【诊断要点】
1.糖尿病病史 1型或2型糖尿病病史。
2.临床表现 糖尿病性肾病是一个慢性的过程,虽然其病理过程开始于糖尿病发病之时,但糖尿病性肾病早期的临床症状常不明显,当临床症状出现时,往往已不是肾病早期。
(1)蛋白尿:是最主要的临床表现,出现在早期肾病期。早期可为间歇性的,以后则变为持续性蛋白尿,多数患者在出现持续性蛋白尿后10年左右进入肾功能不全期。微量白蛋白尿期:尿白蛋白排泄率30~300mg/d。临床肾病期:尿白蛋白排泄率>300mg/d,或尿蛋白总量>500mg/d。
(2)高血压:糖尿病性肾病中高血压发生率显著增高,糖尿病性肾病晚期患者多有持续性高血压,而高血压与糖尿病性肾病又常互为因果,加速病情的发展。合并高血压的患者可在更短时间内发生肾功能衰竭。
(3)肾病综合征:约有10%的糖尿病性肾病患者临床上表现为肾病综合征,尿蛋白排出>3g/d,血清蛋白降低,可伴水肿。多数此类患者预后不佳,将在短期内进入肾功能不全期,2年生存率在50%左右。
(4)肾功能不全:临床糖尿病性肾病多发生在糖尿病发病15年以后,持续性蛋白尿出现后,肾小球滤过率就以每个月1ml/min的速率逐渐下降,5~20年后进入肾功能不全期。如不进行积极的治疗,进入此期的1型糖尿病患者多死于尿毒症;2型糖尿病患者则多死于心肌梗死,仅1/4左右患者死于尿毒症。
(5)其他临床表现
①糖尿病性视网膜病变:二者均为微血管病变,故绝大多数(95%)糖尿病性肾病患者同时存在糖尿病性视网膜病变,部分患者因此失明。
②大血管病变:糖尿病性肾病患者多有病程较长和糖尿病控制不佳、高血脂以及其他危险因素,故同时发生心脑血管及下肢血管病变的机会也较高。有早期肾病的2型糖尿病患者60%死于心血管疾患。
③神经病变:糖尿病性肾病患者神经病变的发生率高于无糖尿病性肾病者。
④贫血:在严重的糖尿病性肾病患者中,贫血比较常见。这可能与营养不良和肾受损导致红细胞生成素产生减少有关。
⑤肾糖阈下降:严重的糖尿病性肾病患者肾糖阈常升高,尿糖常减少;而且血糖波动大,易发生低血糖。
3.实验室及辅助检查 由于患者出现临床症状时往往已进入糖尿病性肾病的中期或晚期,而失去逆转的可能。因此,糖尿病性肾病的早期诊断必须依靠实验室检查。
(1)蛋白尿:为主要诊断依据。尿蛋白量可有波动,糖尿病性肾病早期尤其是如此,而且受其他多种因素的影响。所以,在实际工作中,对可疑患者应至少连测3次,也可采用3次测定的平均值。在评价测定结果时,应注意排除高血糖、高血压、泌尿系感染、糖尿病酮症酸中毒、心力衰竭和其他肾疾病的影响。据报道,测定患者的血清β2-微球蛋白亦可较早地了解肾功能减退的程度。肾功能下降的患者尿β2-微球蛋白排出能力减退,血清β2-微球蛋白水平升高,但也有学者认为,血清β2-微球蛋白水平受机体免疫功能的影响,特异性不如检测微量白蛋白。
(2)肾小球滤过率(glomerular filtra’tin rate,GFR):不但能诊断糖尿病性肾病,还能了解糖尿病性肾病的严重程度。也有学者通过测定患者的肾血流量和滤过分数来了解其肾功能情况。
(3)血肌酐(SCr)和尿素氮(BUN):肾功能不全的诊断依据是氮质血症的出现,尤其是血肌酐水平的升高。对糖尿病性肾病早期,此项指标不够敏感。
(4)影像学检查和肾穿刺:用B超或静脉肾盂造影X线检查可了解患者肾的大小,肾穿刺活检则能更确切地了解患者肾的病理改变及其严重程度。但这些方法在临床使用上受到一定限制。
(5)其他检查:如视网膜病变、心血管功能以及神经功能的检查等,对诊断有一定的参考价值。
4.糖尿病性肾病的分期 目前分期标准主要是针对1型糖尿病而言(Mogensen分期,见表6-1),而2型糖尿病性肾病尚无统一标准,可参照1型糖尿病性肾病,但仅有4期,无其中的Ⅰ期。由于糖尿病患者一旦进入临床糖尿病性肾病均会逐渐进展到终末肾功能衰竭,在此时才做出临床诊断可能不利于对糖尿病性肾病的预防和早期治疗,因而对糖尿病性肾病进行早期诊断十分重要。
表6-1 Mogensen 1型糖尿病性肾病分期及其主要临床特征
注:GFR肾小球滤过率;UAER尿白蛋白排泄率
【治疗】
糖尿病性肾病的主要防治目标是防止糖尿病性肾病的发生和发展,重在预防。一级预防一般是指防止正常白蛋白尿期进展到微量白蛋白尿期的防治措施;二级预防一般是指防止微量白蛋白尿期进展到临床糖尿病性肾病期的防治措施;三级预防一般是指防止肾衰竭的发生与发展。对糖尿病性肾病应特别强调早期预防,一旦进入临床糖尿病性肾病,其病变往往呈不可逆性发展,逆转困难。治疗的目的是延缓其发展,降低病死率。糖尿病性肾病的防治措施主要包括以下几方面:控制血糖、控制血压、控制蛋白尿、控制血脂、控制饮食蛋白摄入量以及减轻微血管病变的某些措施等。改善生活方式,如纠正肥胖,戒烟,纠正高尿酸血症等,均有一定益处。
1.控制血糖 不论是1型还是2型糖尿病性肾病,其血糖的控制对延缓糖尿病性肾病进展均有重要的意义。近年来主张,一旦进入临床糖尿病,为避免口服降糖药对肾的不良反应,尽早使用胰岛素控制血糖,同时糖尿病患者需进食低蛋白质饮食,使用胰岛素控制血糖可适当增加糖类的摄入量,保证患者有足够的热量摄入,避免营养不良的发生。首选胰岛素治疗,如有困难而且GFR尚>30ml/min者,也可使用格列喹酮(糖适平)。
2.低蛋白饮食和补充α-酮酸 低蛋白质饮食可减少糖尿病性肾病患者尿蛋白排泄量,延缓肾小球滤过率下降的速度;而补充α-酮酸可为机体提供必需氨基酸。
3.控制血压 糖尿病患者高血压的发生率明显高于非糖尿病人群,而高血压又是加速糖尿病性肾病进展的一个非常重要的因素。控制高血压可以减少糖尿病性肾病的发生、延缓糖尿病性肾病的发展,许多学者建议,糖尿病性肾病患者的血压控制目标应在120/80mmHg以下。但老年患者有心血管病变及血液黏稠度增加等因素,因而目前临床上将患者血压维持在略低于140/90mmHg的水平,以防止心肌梗死或脑梗死的危险性增加。在降压药物的选择方面,血管紧张素转换酶抑制药(ACEI)或血管紧张素Ⅱ受体拮抗药(AT-ⅡRA)应作为首选药物。对糖尿病性肾病高血压患者,也可选用钙通道阻滞药(CCB),但CCB除了降压作用外,是否有ACEI同样的肾保护作用目前还存在争论。
4.利尿药的使用 在限制饮食中水和钠盐后仍有持续性水肿的患者应适当的使用利尿药,但必须先除外心力衰竭和局部原因造成的水肿。可使用螺内酯(安体舒通)和噻嗪类利尿药,但目前临床多用呋塞米(速尿),其疗效肯定,而且不良反应较小,使用中应从小剂量开始,逐渐加量,操之过急可使患者血BUN水平升高。利尿药,特别是噻嗪类利尿药,可加重糖尿病患者的糖代谢、脂代谢紊乱,故利尿药不作为治疗糖尿病患者高血压的首选药物。然而糖尿病性肾病患者,特别是已出现肾功能不全或水肿者,高血压较顽固,多需联合用药(包括利尿药)才能将血压控制满意。
5.蛋白尿的控制 ACEI或AT-ⅡRA类降压药可以通过多种机制减少糖尿病性肾病患者尿蛋白排泄量,它们可明显扩张肾小球出球小动脉,降低肾小球内压;可以抑制肾局部的多种细胞因子及生长因子,从而抑制肾细胞的肥大、抑制细胞外基质的蓄积。对于血压正常的1型和2型糖尿病患者,ACEI也可以减少糖尿病性肾病的发生,减轻蛋白尿。但在使用ACEI类降压药时应注意,对于存在肾动脉狭窄的患者,服用ACEI后可诱发急性肾功能衰竭,而糖尿病(尤其是老年2型糖尿病)患者血管并发症发生率较高,其中肾动脉狭窄者也多于非糖尿病患者;对于晚期糖尿病性肾病患者,或合并有低肾素、低醛固酮血症的糖尿病患者,服用ACEI可能会引起高钾血症,因而在开始使用ACEI后应监测患者的肾功能和血电解质。
6.控制高脂血症 2型糖尿病患者中伴高胆固醇血症和高三酰甘油血症者较多,这类高脂血症是糖尿病并发症(心、肾、脑、血管等)发生与发展的重要因素,故临床对控制血清胆固醇和三酰甘油的水平应予足够重视。有些研究提示,他汀类调脂药具有保护靶器官(心、肾、血管等)的作用,值得进一步开展临床研究。
7.减轻血管病变的某些措施 研究提示,应用抗血栓药(抗血小板药物),活血化瘀中药,阿司匹林或双嘧达莫能延缓部分糖尿病患者的糖尿病性肾病的进展。具有减轻蛋白尿、保护肾功能的作用,如己酮可可碱,值得进一步探讨。
8.其他药物 某些中药对改善肾病患者的肾功能和一般状况有效,可根据患者情况选择使用。目前正对抗氧化剂维生素E及晚期糖基化终产物(AGEs)阻断剂防治糖尿病性肾病进行研究。
9.糖尿病性肾病终末期肾衰竭的肾替代治疗 由于糖尿病性肾病已经成为终末期肾病(ESRD)的主要原因之一,故对该病患者的肾替代治疗,已经成为一个较为突出的临床问题。这里需要强调几点:
(1)糖尿病性肾病-ESRD患者的透析治疗指征与非糖尿病性肾病患者有所不同,一般相对要早,DN-ESRD患者的透析指征一般为GFR 15ml/min,或SCr 6mg/dl左右,不宜透析过晚。一般认为,血清肌酐水平超过6mg/dl,肾小球滤过率低于15~10ml/min者应接受透析疗法。
(2)血液透析易于做到治疗时间短而且疗效高,但需要多次造口和肝素化,血糖调节比较复杂。腹膜透析则不需造口,血糖易于控制,患者可自由活动和进食,可将胰岛素直接加入透析液中以控制血糖,但有引起感染和蛋白质丢失的可能,应根据患者的临床情况选择适应证。
(3)在透析的同时,要配合积极的全身支持治疗。
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