一氧化氮吸入疗法

人体内可以自己生成一氧化氮（NO），副鼻窦是上呼吸道生成NO的主要场所。而在下呼吸道，主要由气道上皮细胞和气道、肺泡小血管内皮细胞所生成。因为气道上皮细胞和血管内皮细胞存在NO合成酶，故可直接生成NO。

肺内NO的生理作用主要是对血管平滑肌张力的调节，是一个作用于局部的强烈血管扩张药，主要是扩张肺内阻力性小血管。此外，也参与肺内局部免疫，主要对白细胞的积聚、黏附和呼吸爆发等具有抑制作用。可能为局部免疫的调节因子。

自20世纪90年代开始应用外源性NO吸入来治疗由于肺内血管平滑肌持续痉挛导致的肺动脉高压征。

1.NO吸入治疗的作用机制　NO作为一种重要的信使分子，具有维持细胞内环境稳定和保护细胞的作用，同时也参与细胞的损伤。内源性NO是在血管内皮细胞中以L-精氨酸为底物，在关键酶——一氧化氮合酶（NOS）的催化下合成的。NO从内皮细胞释放以后，弥散进入血管平滑肌细胞，刺激cGMP的产生，致使细胞内Ca2＋浓度下降，从而舒张平滑肌（选择性扩张肺血管，调节气道平滑肌张力）。因为NO是非常不稳定的（被血红蛋白迅速灭活），因此，它只引起内皮张力的局部调节，使局部血管扩张，而没有全身低血压的效应。

吸入NO可使血管平滑肌的张力降低，导致局部血管扩张。因为NO优先吸入参与气体交换的肺泡单位，因此，这些肺泡单位的毛细血管也优先扩张，从而使血流从通气不良的肺泡单位（这些肺泡单位的毛细血管痉挛，具有高血管阻力）转流向通气良好的肺泡单位。因此，吸入NO的生理学作用是降低肺血管阻力，逆转缺氧性肺血管痉挛，改善/比值，从而改善氧合（图38-2）。

2.NO吸入的不良作用　NO接触氧气可能转变为二氧化氮（NO2），NO和NO2可以分别转变为HNO3和HNO2，这两者均可引起肺的炎症反应（间质性肺炎）。健康动脉或肺部正常的志愿者吸入不同浓度的NO和NO2所引起肺部病理改变，证实了NO和NO2的毒性作用。至于肺疾病患者长时期接触NO和NO2所引起的不良作用，尚待进一步研究。

图38-2　吸入NO改善/的模式图

注：A.阻塞性气道和正常气道的通气/灌注（/）关系。因为低氧性肺血管收缩，两者的灌注均减少。在阻塞性气道，/为零。在未阻塞气道，可见高/（无效腔通气）。B.吸入NO，选择性地扩张通气肺泡单位的肺血管，因此改善灌注，使/恢复正常

NO与血红蛋白结合被灭活，形成正铁血红蛋白（这是不能携氧的），在NO吸入治疗期间形成的正铁血红蛋白数量取决于所给的NO量和被正铁血红蛋白还原酶所排除的正铁血红蛋白量。在有些患者可能存在还原酶的不足或完全缺失，从而诱发高铁血红蛋白血症。NO吸入的其他潜在副作用是抑制血小板的积聚和可能对肌收缩力产生负性作用。

3.适应证　对NO吸入治疗当前正在进行广泛的临床研究，来评价它在以下疾病中的治疗效果：先天性心脏病、新生儿持续性肺动脉高压、急性呼吸窘迫综合征（ARDS）、肺移植以及肺高压的诊断性研究等。

4.吸入装置　接受NO吸入治疗的患者，大多数是正在应用机械通气的，对这些患者实施NO吸入治疗，必须注意：①NO吸入必须经整合于呼吸机中或单独专门设置的NO吸入装置给予，贮存NO气源容器要求为不锈钢瓶，传输管道为聚四氟乙烯，控制NO吸入浓度于10～20ppm，最大至80ppm，维持NO浓度一般为5～20ppm并要对NO和NO2浓度进行连续监测；②供气源要用专门的钢瓶，内含800ppm的和2200ppm的氮气作为惰性平衡气体。目前常用的NO吸入装置见图38-3。

5.临床应用现状

（1）新生儿持续肺动脉高压（PPHN）　胎粪吸入综合征、败血症、肺炎、早产儿呼吸窘迫综合征、先天性膈疝等继发性PPHN是NO治疗的适应证。自1992年起有用NO吸入成功治疗上述疾病所致的继发性PPHN的报道，所用的NO浓度范围是10～80ppm。疗效表现为：肺动脉压下降、肺氧合改善、氧合指数（OI）下降、多普勒超声显示动脉导管右向左分流消失。有些病例应用高频振荡通气无效，NO吸入仍有效，免于应用ECMO。

图38-3　NO吸入装置

（2）先天性心脏病合并肺动脉高压　Winberg等对22例行心导管检查的先天性心脏病患儿吸入40ppmNO，肺血管阻力下降34%，对体循环无影响。北京儿童医院心导管室和PICU对12例先天性心脏病伴中、重度肺动脉高压患儿在心导管检查时行NO吸入。观察显示，肺动脉平均压下降27.7%±12.6%，体动脉压无变化。NO吸入对先天性心脏病术后肺动脉高压危象已显示疗效。Beghetti等报道7例先天性心脏病患儿术后吸入15ppmNO治疗肺动脉高压，肺动脉压由6.7kPa下降至4.1kPa，动脉氧分压由21kPa上升到30.7kPa，但发现过早停止NO吸入可造成肺动脉压回升，必须逐渐减少NO浓度至5ppm，最后停用。

（3）ARDS和急性低氧性呼吸衰竭　NO治疗ARDS的作用机制可能是：降低肺血管阻力，减轻肺水肿，改善心功能；纠正通气血流比例失调，改善氧合。常用NO吸入浓度为10～20ppm。已有许多NO成功治疗ARDS的文献报道，目前正在进行多中心的临床研究。NO对儿科ARDS治疗报道较少。Abmen报道对17例ARDS、支气管肺发育不良（bronchopulmonary dysplasia，BPD）伴有病毒性肺炎的患儿给予20ppm的NO吸入，其中15例在治疗30min后，血氧水平由平均56mmHg上升到86mmHg，同时显著降低肺动脉压、体循环压和毛细血管楔压，没有发生不良影响，心输出量增加4%。这些患儿随后给吸入3～10ppm的NO，历时1～24d，12例患儿最终存活。北京儿童医院急救中心（PICU）对15例ARDS和急性肺损伤患儿进行NO吸入治疗，结果7例有效，NO吸入前后比较PaO2/FiO2上升（30.5±17）mm-Hg；氧合指数（平均气道压×FiO2×100/PaO2）下降9±3，其中2例行创伤性血流动力学监测，肺血管阻力明显下降，NO吸入持续时间8～120h，持续NO吸入浓度5～10ppm，高铁血红蛋白监测均未超过3%。文献中把NO应用和疗效判定分为短时应用和长时应用两种。长时应用一般指48h以上。对呼吸衰竭治疗多为长时应用。Krafft观察到NO提高肺氧合和改善循环功能作用的高峰在治疗第3～4天。其他学者应用NO吸入的持续时间多在5～7d以上，最长达53d。

由于ARDS基础病变复杂，开始吸入NO治疗的时机不同，在治疗的即刻效果和降低病死率上可显示较大的差别。有人建议开始治疗的NO浓度可为10～20ppm，如果30min无效，每30min增加10～20ppm，最大至80ppm，维持NO浓度一般为5～20ppm。最近文献报道NO吸入结合最佳PEEP、控制性低通气、高频振荡、肺表面活性物质等呼吸支持方法的应用，可使NO运输增加，氧合提高。

6.NO吸入的副作用和安全性

（1）NO及其代谢产物对细胞毒性作用：包括，①NO和O2在高浓度时迅速生成NO2，后者可以损伤气道和肺泡黏膜上皮细胞（文献个例报道）。但临床上常用5～20ppmNO浓度，将不会造成上述损伤。②NO和过氧化阴离子（）形成过氧化亚硝基阴离子（OONO-），可以造成细胞膜磷脂的损害，尤其可见于经过高浓度氧治疗的患儿肺组织内。③NO和血红蛋白结合形成高铁血红蛋白和亚硝基阴离子，高铁血红蛋白在血中含量过高，可能造成肺水肿等病变。④由于NO可以影响血小板内的cGMP水平，因此可能抑制血小板凝聚。在应用NO时要密切注意出血倾向，检查出、凝血时间。

（2）工作人员安全性：只要严格按照规定来操作，通常是安全的。监测室内NO浓度在良好通气状态下很低。即使偶有NO外漏，对环境也无明显的影响。

7.NO吸入展望　作为气体药物和临床治疗的手段，NO气源及有关设备尚需要做出规范化的规定。对NO吸入指征、时机、浓度、监测和不良反应尚需明确。NO与肺表面活性物质、高频振荡通气、部分液体通气和其他常规通气模式的联合应用仍有待今后研究。虽然有一些论文报道、综述和总结，但大多在儿科，迄今尚没有充分的证据可以让我们推荐将NO吸入作为成年人某一特殊疾病（如ARDS）的标准治疗方法。

重点和关键问题

1.氦-氧混合气（heliox）主要是将它应用于阻塞性肺疾病，减少上气道阻塞的阻力。

2.NO吸入治疗的作用机制是使血管平滑肌的张力降低，导致局部血管扩张。降低肺血管阻力，逆转缺氧性肺血管痉挛，改善/比值，从而改善氧合。

3.NO吸入的适应证：先天性心脏病、新生儿持续性肺动脉高压、ARDS、肺移植以及肺高压的诊断性研究等。

4.迄今尚没有充分证据可以让我们推荐将氦-氧混合气或NO吸入作为成年人某一特殊疾病的标准治疗方法。

思考题

1.氦-氧混合气和NO治疗的作用机制是什么？它们各有哪些临床适应证？

2.如何保证氦-氧混合气和NO治疗时患者的安全？