电子轰击法

与其他正电子核素（11C、13N、15O）相比，18F有如下优点：①半衰期长，有相对较充足的标记和显像时间；②标记灵活，可标记芳烃，烷烃和含氨基、羟基、巯基的化合物等多种类型的有机化合物；③可取代有机分子中的氢原子、羟基和其他卤原子等。“世纪分子”FDG就是由18F标记的，因此，18F的生产具有十分突出的价值。

生产18F的方法较多，其中以20Ne（d，α）18F和18O（p，n）18F两个反应最为常用，分别用于生产加载体（carrier added，CA）的分子态[18F]氟和不加载体（no carrier added，NCA）的[18F]氟化物，用于制备亲电氟化试剂和亲核氟化试剂。

1.分子态[18F]氟的生产　用氘核轰击含有低浓度F2（0.1%～1%）的高压氖（5.0）气体靶方法是目前非常成熟且常用的生产方法。由于F2的存在，靶室表面预先被钝化，从而使轰击后得到的18F-F2被较充分地回收。如果钝化进行得好，则每次生产能回收75%～80%的18F-F2。在20Ne（d，α）18F反应方法中，回收的[18F]氟的化学形态主要取决于靶气体的纯度，要求靶气体尽可能不含有O2、N2和CO2。研究发现，靶气体中含有0.4%N2和0.07%CO2时，轰击后18F-F2的产额仅占20%，而[18F]三氟化氮（18F-NF3）和[18F]四氟化碳（18F-CF4）的含量竟高达62.2%和17.8%；当含0.24%O2和0.16%CO2时，18F-F2的产额仅为15%，而18F-CF4的含量高达85%。正常情况下，N2和CO2与F2不发生反应，而轰击生产时，18F-F2有较高的反应活性，这些杂质气体能与大部分18F-F2结合成惰性物质。

18F-F2的比活度可以用三甲基苯锡（Me3SnPh）法来监测，而且这对监测18F-F2的化学性质也有用。

标记产物的氟利昂溶液中[18F]氟代苯的含量可通过放射性气相色谱法来测量。通过测量所回收的总活度，便可计算出回收的18F-F2中化学活性部分的活度及其比活度。也可以用碘滴定法测定比活度，即让靶内产物通过碘化钾溶液，接着用标准Na2S2O3溶液滴定释放出的碘，此法不如三甲基苯锡法，可高估18F-F2的比活度。

另外，在不能提供氘核的回旋加速器中，同样可以利用18O（p，n）18F核反应，用质子束轰击18O-O2来获得分子态[18F]氟。生产的方法有一步法和二步法。一步法中所用的靶材料以含5%F2的He（4.5）或Ne（5.0）或Ar（6.0）混合气体与18O-O2（丰度≥97%，纯度≥4.5）混合，使F2的最终浓度为70～250μmol，并让混合气体通过NaF以除去HF。用质子轰击后得到的分子态[18F]氟中含有85%的18F-F2，18F-OF2占12%～15%，18F-FONO2仅占0～3%。最近的研究发现，以铝作为靶室材料比较理想，因为铝有良好的热传导性，对F2有较高的抗腐蚀作用，并表现出较低的核反应作用和容易进行机械加工的特性。二步法是在圆锥形的铝靶中加压充入18O-O2，使靶压达到200～250psi（1psi=6.895kPa），然后用25～35μA的质子束流轰击15～45min。轰击结束后，以冷却泵用液氮使靶冷却到–196℃，接着加压充入约30～120μmol的载体F2，随后加压充入Ne或Ar，最终使靶压达到300psi，最后用5～15μA的质子束流再次轰击5～10min。利用19F-NMR测定，二步法的最终核反应产物中18F-F2≥99%。

2.[18F]氟化物（18F-F–）的生产　用质子照射18O-H2O是目前生产不加载体、用于亲核取代反应的[18F]氟化物的最有效方法。用丰度95%的18O-H2O，在16.5MeV的回旋加速器中以25～30μA的质子束流轰击60min，可得到1.5～2Ci的18F-F–。

18F-F–需从轰击后的靶水中进行富集捕获。捕获的方法较多，常用的方法有两种。①4-（4-甲基哌啶）吡啶阴离子树脂交换法。该树脂是由2%交联的氯甲基聚苯乙烯与4-（4-甲基哌啶）吡啶阳离子结合而成，约含1.5mEq/g的活性基团。捕获时靶水预先需用10μl的1mol/L NaHCO3处理，捕获效率在95%以上。但捕获效率与靶水的质量有关，当靶水中阴阳离子的含量较高时，其捕获效率明显下降。②Sep-pak QMA柱捕获法。该法捕获效率高且不受靶水中阴阳离子含量的影响，在捕获前，需预先对Sep-pak QMA柱进行活化处理，其处理方法为先用1mol/L的NaHCO310ml淋洗，然后排气，再用10ml去离子水淋洗，最后用2×10ml无水乙腈分次淋洗脱水。

18O-H2O比较昂贵，丰度95%以上的18O-H2O为人民币1500～2500元/g。因此生产过程中应尽量减少18O-H2O的消耗。以前使用敞开式靶，在轰击过程中由于局部热负荷增加，靶水沸腾而造成大量的靶水损失，特别在靶水纯度不高的情况下，该现象更为明显。目前多用密封靶，虽然可以减少靶水的损失，但却增加了靶室内的压力，也会影响其产量，因此对靶的要求也提高了，必须用水和He对靶室进行有效的冷却。

18O-H2O经质子轰击后，仅微量的18O-H2O经历了18O（p，n）18F核反应历程而转变为18F-F–。因此，从轰击后的18O-H2O中捕获18F-F–后可以回收再利用18O-H2O。其回收处理方法如下：①如果被分离回收的18O-H2O被有机物严重污染，应先用高锰酸钾（最终浓度为0.05%）和NaOH（最终浓度为0.25%）蒸馏处理；②让回收或经初级蒸馏处理的18O-H2O通过阴阳离子混合床交换树脂（100～200目），在氖气加压（105Pa）下进行；③利用微型旋转蒸发器在He封闭下进行减压蒸馏；④用质谱法测定18O丰度；⑤用0.2μm的无菌滤器过滤，收集于无菌石英玻璃小瓶中（25ml包装），冰箱保存。

18F-F–作为有效的亲核取代试剂，反应要求是无水、无载体（carrier-free）的。只有在非氢键的溶剂中才能完成亲核反应。为了形成具有亲核反应活性的[18F]氟化物，通常18F-F–与大半径的阳离子（如K+，Cs+，Rb+，Bu4N+或K+-Kryptofix等）配对，这些[18F]氟化物溶于对质子惰性的极性溶剂（如乙腈）中。目前，亲核取代法中普遍采用[K/Kryptofix]+18F。它是一种有效的阴阳离子盐或复合物，K+被屏蔽在分子中央，该盐反应活性较高。[18F]氟化物的反应活性往往受到一些因素的影响，如靶水中污染的阴阳离及操作中反应物的纯度等，应引起注意。