妊娠滋养细胞肿瘤

WHO的妊娠滋养细胞疾病（gestational trophoblastic disease，GTD）分类将妊娠滋养细胞肿瘤分为以下类型：恶性肿瘤（妊娠绒毛膜癌和胎盘部位滋养细胞肿瘤）和瘤样病变、水泡状胎块（完全性、部分性、侵袭性和转移性）、胎盘部位过度生长以及胎盘部位结节或斑块。GTD 的发病过程及发病机制是极其复杂的，癌基因、抑癌基因、细胞因子、细胞增殖相关基因、细胞凋亡相关基因等均参与了此过程，且彼此间相互作用。

1.癌基因、抑癌基因与妊娠滋养细胞肿瘤

（1）c-erbB-2：研究发现40%的完全性水泡状胎块、66.7%侵袭性水泡状胎块及100%绒癌中有c-erbB-2表达，且显示出高度增殖及浸润能力。c-erbB-2定位于绒毛外滋养细胞的胞膜上，也许可影响GTD的发展。

（2）ras与rasGAP：ras GTP酶活性蛋白（ras GTP activity protein，RasGAP）蛋白表达水平与人GTD的恶性表型及其浸润能力成负相关。正常胎盘及非浸润性水泡状胎块表达丰富的RasGAP，绒癌组织几乎不表达RasGAP蛋白，说明RasGAP调节滋养细胞增生，RasGAP蛋白灭活时，细胞则向恶性肿瘤发展。RasGAP存在于人胎盘滋养细胞，RasGAP蛋白的表达是通过细胞外信号调节激酶ERK及c-Jun、c-Fos蛋白的级联放大作用，且此作用独立于蛋白激酶C诱导的途径。

（3）MMPS与TIMPS：基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMPS）在肿瘤转移中破坏局部组织及基膜而利于肿瘤生长转移，同时改建细胞外基质，促进肿瘤新生血管的形成。MMPS的组织抑制因子（tissue inhibitor of matrix metallo proteinase，TIMPS）通过抑制MMPS而抑制肿瘤浸润转移。在正常胎盘、部分性水泡状胎块、完全性水泡状胎块的合体滋养细胞发现有TIMPs的强阳性表达，而在绒毛膜癌无表达。由此可见MMPS/TIMPs在GTD发病机制中发挥一定作用。

（4）PA与PAI：纤维蛋白溶酶原激活剂（plasmino-gen activator，PA）有组织型（tissuetype PA，tPA）和尿激酶型（urokinase-type PA，uPA）2种形式。许多肿瘤的原发灶和转移细胞及周围邻近细胞uPA、uPA受体（uPA receptor，uPAR）高水平表达，以降解细胞外基质，利于肿瘤细胞的浸润和转移，而uPA抑制剂-纤溶酶原激活物抑制剂1（plasminogen activator inhibitor 1，PAI-1）则抑制其浸润能力。胎盘发育早期，滋养细胞侵入子宫肌层，进入基底层及血管，并伴随黏附和细胞凋亡，浸润过程有tPA、uPA、PAI-1的产生。uPA与uPAR结合可诱导蛋白分解及胎盘植入中母体蜕膜的重建，滋养细胞中uPAR可促进黏附、转移及浸润，肿瘤组织中uPAR高水平预示预后差。uPAR定位于子宫内妊娠、异位妊娠的中间型滋养细胞，而呈不典型增生的中间型滋养细胞则无uPAR表达。

2.细胞因子与妊娠滋养细胞肿瘤

（1）EGF与EGFR：表皮生长因子（epidermal growth factor，EGF）和表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）发生作用时，通过一系列信号传递，改变细胞的骨架结构，使细胞发生分化、分裂和增殖。EGF位于水泡状胎块和侵袭性水泡状胎块的合体滋养细胞，EGFR位于水泡状胎块、侵袭性水泡状胎块的合体滋养细胞和细胞滋养细胞，绒毛膜癌的合体滋养细胞和细胞滋养细胞均表达EGF、EGFR，EGF在GTD中存在自分泌-旁分泌机制。人绒毛膜促性腺激素（human chorionic gonadotropin，HCG）是GTD恶变及预后的指标，HCG升高预示疾病恶化，水泡状胎块可能向侵袭性水泡状胎块或绒毛膜癌转化。EGF可调节绒毛膜癌HCG亚单位的转录。

（2）TGF：TGF-α是重要的生长调节因子，它在完全性水泡状胎块的胎儿-母体界面的定位、作用尚不清楚。TGF-α在水泡状胎块的细胞滋养细胞、合体滋养细胞胞质中的表达强于正常同孕期胎盘，且TGF-α的浓度比正常胎盘高出100倍，结果提示TGF-α为GTD的过度增殖提供了有利条件。滋养细胞浸润要受到TGF-β的严格调控。TGF-β促肿瘤细胞浸润的机制可能与TGF-β调节TIMPs及PAI-1的表达，使其抗浸润转移能力减低或受到抑制有关。

（3）KGF：角质化细胞生长因子（keratinocyte growth factor，KGF）是肝细胞粘连成纤维细胞生长因子（fibroblast growth factor，FGF）家族成员之一，是上皮细胞特有的有丝分裂原，有助于间质-上皮细胞间信息传递。角质化细胞生长因子受体（keratinocyte growth factor receptor，KGFR）可连接FGF-1与KGF。KGF广泛存在于绒毛膜癌细胞。分泌晚期及早孕期，KGF就已在内膜基底细胞存在，与KGFR作用，能显著提高HCG的含量。

3.细胞凋亡相关基因与妊娠滋养细胞肿瘤p53基因分为野生型p53和突变型p53基因。在完全性水泡状胎块中p53定位于细胞滋养细胞，且细胞滋养细胞显示高比例的凋亡指数。从正常滋养细胞经水泡状胎块发展到绒毛膜癌，p53表达随之增强，说明其可能在GTD发病过程及浸润过程中发挥重要作用。研究GTD中p53阳性标本中是否有p53突变，结果发现p53蛋白在完全性水泡状胎块、绒毛膜癌表达远较正常胎盘及部分性水泡状胎块强，在完全性水泡状胎块、绒毛膜癌p53过表达的蛋白是野生型。完全性水泡状胎块、部分性水泡状胎块及正常滋养细胞p53基因编码、非编码区均无突变，100%完全性水泡状胎块、50%部分性水泡状胎块及30%正常胎盘均有p53的强表达，主要定位在细胞滋养细胞，凋亡细胞也定位在细胞滋养细胞，且完全性水泡状胎块、部分性水泡状胎块的凋亡细胞比正常滋养细胞明显增强，说明p53诱导的凋亡可调节滋养细胞的增生。

（姜彦多　明　健）