糖尿病病因及发病机制

血糖异常首先表现为空腹血糖异常或糖耐量异常，前瞻性研究显示，空腹血糖或糖耐量异常是心血管并发症的一种危险因素。胰岛素抵抗常出现于2型糖尿病发生前，常持续多年后发展为2型糖尿病。

（一）胰岛素抵抗

胰岛素抵抗（insulin resistance，IR）是指各种原因导致胰岛素执行其正常生物作用的效应不足，外周组织尤其是肌肉，脂肪组织对葡萄糖摄取与利用的效率降低及抑制肝葡萄糖输出的作用减弱。早期胰岛β细胞尚能代偿性分泌胰岛素以弥补其效应不足，当胰岛素抵抗持续存在或加重，胰岛β细胞的功能就会逐步衰弱，导致糖耐量异常和糖尿病发生。胰岛素抵抗在众多心血管疾病的危险因素中处于核心地位，或者说胰岛素抵抗是多种疾病，特别是糖尿病及心血管病共同的危险因素，胰岛素抵抗是一种可引起多种代谢改变及多系统紊乱，其相关因素包括：肥胖、缺乏体力活动、高龄、高血压、高脂血症。大量流行病学资料显示，胰岛素抵抗在糖尿病及心血管疾病发病之前多年就已经存在。因此，胰岛素抵抗是促使糖尿病、高血压、高血脂等疾病发生发展的重要原因。胰岛素抵抗多因遗传因素和环境因素所致胰岛素受体和受体后缺陷，包括细胞内酪氨酸残基磷酸化、蛋白激酶激活及一系列细胞信号传递的障碍。

（二）代谢综合征

目前将胰岛素抵抗，中心性肥胖，糖耐量降低或糖尿病、高血压和脂代谢紊乱等多种疾病的集聚，称为胰岛素抵抗综合征或代谢综合征，目前又增加了血管内皮细胞功能障碍、瘦素抵抗、微量蛋白尿和血液凝固成分的改变，而胰岛素抵抗似处于其中的核心地位。这些代谢异常中每一项都会增加心血管疾病的危险性，同时合并多种异常时发生心血管病的危险更大，严重影响人们的健康和生活质量。诊断筛查这些病人并且采取合理的防治措施是目前亟待解决的问题。

（三）糖尿病与致动脉硬化性脂蛋白表型

致动脉硬化性脂蛋白表型又称为脂质三联征，主要包括：TG升高，小而密LDL增多，HDL-C降低。所有血脂三联征的成分异常都是致As的独立危险因素，常发生于冠心病前期，此类患者多伴有胰岛素抵抗。在糖尿病患者中，致As脂蛋白异常发生率高达20%～90%，以TG增高最为常见，常伴有ApoB升高。其机制主要是：糖尿病患者由于胰岛素分泌不足或组织对胰岛素的敏感性降低，引起各种脂质代谢紊乱，使得参与脂质代谢的酶以及受体活性降低，使游离脂肪酸入血增多，肝内合成VLDL增加，随后降解为IDL使LDL产生增加；胰岛素抵抗抑制了细胞LDL受体与ApoB结合，使清除LDL的能力下降，并促使HDL降解速度增快，最终导致血中TG，TC，LDL-C增高，HDL-C降低，TG增高还可产生小而密LDL颗粒，加重脂质代谢紊乱。

（四）糖尿病与高凝状态

胰岛素抵抗常伴有凝血机制的异常，易致动脉血栓形成。一项为期8年的研究发现，与正常体形的同龄人相比，肥胖者发生静脉血栓或血管阻塞的危险高接近2．5倍。糖尿病患者容易发生视网膜小血管血栓，是微血管病变的主要表现，它的存在说明全身各脏器均有微血管病变。

糖尿病微血管病变是决定糖尿病预后的主要因素，是血栓形成的病理基础，可以发生在任何部位，包括皮肤和肌肉内。微血管病变是在持续高血糖作用下，体内糖化蛋白合成加快并沉积在微血管壁上，以及免疫复合物对血管内皮细胞的损伤等，使微血管通透性增加，基底膜增厚，内皮细胞增生，导致微血管管径缩小，内膜粗糙，体液渗透增高，血管弹力和收缩力降低，从而使血流通过不畅，血液黏度增高，红细胞聚集，血小板黏附和聚集尤其是在内皮损伤处，最后是微血栓形成和（或）微血管闭塞，被称之为“血栓性微血管病”。最主要的表现在视网膜、心、肾、神经组织，以及足趾、皮肤等处。由于微小血管血栓形成，引起局部组织缺血、缺氧和代谢产物聚集，在末梢神经功能障碍和感染等因素的共同作用下，导致糖尿病坏疽的发生。严重者也导致脏器功能衰竭，影响到预后。

研究表明，胰岛素抵抗与高胰岛素血症直接或间接影响PAI升高，增加了凝血纤溶系统的平衡系乱，从而加速As病变的进程及局部血栓形成，在冠心病事件发生中起重要作用。纤维蛋白为肝脏合成的一种三链六聚体糖蛋白，是血小板聚集的重要递质，除本身参与凝血外，还可使血液黏度升高，血流减慢，损伤血管内皮，激活凝血途径继而导致血管内血栓形成。

糖尿病由于长期的高血糖高血压以及脂类代谢的紊乱，对全身许多重要器官造成严重损害，引起脏器的缺血而导致脏器损害，①糖尿病患者的血小板功能异常：糖尿病患者的血小板黏附性增高，可能与血小板中TXA2的增多有关。TXA2还有促使血管痉挛的作用，易导致心绞痛和心肌梗死突然发作。②动脉壁代谢障碍，糖尿病患者血管壁中PGI2减少，失去了对抗TXA2的作用，血糖浓度升高及胰岛素又均有刺激平滑肌细胞增殖的作用。

（五）糖尿病与氧化应激

严重和持续的高血糖是发生血管并发症的重要危险因素，氧化应激是引起糖尿病和血管并发症进展的共同机制。糖尿病患者体内氧化应激增强，消耗大量的还原型辅酶ⅡNADPH，而NADPH又是维持还原型谷胱甘肽的重要供氢体，因此，2型糖尿病患者体内清除过氧化物的能力降低，又由于2型糖尿病患者体内的LDL被非酶糖基化，糖基化的LDL易被过氧化物氧化修饰，因此2型糖尿病患者体内ox-LDL明显增多，而ox-LDL中的溶血磷脂胆碱和ox-LDL本身能显著增强蛋白激酶C（protein kinase C，PKC）的活性，进而刺激内皮素1（endothelin-1，ET-1）的产生，研究发现，升高的ET-1浓度与糖尿病视网膜病变，尤其是增殖型视网膜病变前期有明显的相关性，且与病变程度呈正相关。

（六）糖尿病性动脉硬化与炎症的关系

动脉壁硬化中的泡沫细胞来源于单核细胞和巨噬细胞，最近的实验证明，也有淋巴细胞参与其中。但对免疫细胞的T淋巴细胞在动脉壁中出现的意义还未完全明了。巨噬细胞在形成泡沫细胞过程中分泌液体细胞因子，在T淋巴细胞与巨噬细胞共存的条件下，加速巨噬细胞胆固醇酯的合成，从而影响巨噬细胞的脂质代谢。在糖尿病时，脂蛋白（特别是LDL）可与其相应抗体结合而形成复合物，并且可使复合物氧化或糖基化，在红细胞、淋巴细胞、内皮细胞、细胞分泌的细胞因子以及黏着分子共同参与下促进粥样硬化的形成。