骨代谢的分子调控机制

骨内钙、磷、镁的代谢分为细胞内和细胞外水平的调控，它与甲状旁腺素、降钙素、1,25 (OH）2D3有关。另外，还有许多因素参与钙、磷、镁代谢的调控，如：pH水平、钠、钾、氯、碳酸盐、催乳素、糖皮质激素、生长激素、胰岛素、转化生长因子等。

1．甲状旁腺素（parathyroid hormone，PTH) PTH是由甲状旁腺的主细胞合成与分泌的多肽类激素。PTH的靶器官是骨和肾，PTH通过靶器官表面的特异性受体使细胞内cAMP水平发生变化，激活一系列生理生化反应，使血钙浓度升高，血钙浓度的升高又通过反馈方式作用于甲状旁腺，使PTH分泌减少，如此，使血钙浓度维持在一个狭小的范围内，保持机体内环境中钙的平衡。

人的PTH基因定位于11号染色体短臂上，与降钙素基因相毗邻，不同种属的PTH高度同源。PTH基因经过转录、翻译等一系列生物反应后成为有活性的PTH（含84个氨基酸残基），储存在胞质内，其储存量可以最大分泌速度持续1.5 h。在生理情况下，PTH分泌有一定规律，分泌高峰在早上6时至下午4时。PTH分泌主要受血钙浓度调节; PTH在血循环中的半衰期约为2 min，分泌的PTH能到达靶器官受体的不到1%，这一特点使PTH浓度的保持依赖于其分泌速度。PTH的受体属于G蛋白偶联受体超家族成员，其发挥作用时，首先与骨和肾靶细胞特异的膜结合受体结合，通过增加细胞内cAMP发挥作用。

PTH具有促进骨吸收和骨形成双重作用：体内、外研究认为，其促进骨吸收的作用途径，主要是增加破骨细胞的活性和数量，表现在以下几个方面：①激活破骨细胞，成熟的破骨细胞对PTH没有反应，当有成骨细胞参与时，破骨细胞表现出对PTH的反应及骨吸收能力。②可直接刺激破骨前体细胞，增加成熟破骨细胞的数量；也可间接通过成骨细胞或基质细胞的某些因子促进破骨细胞的增殖与分化。③PTH抑制成骨细胞分化和成熟，抑制I型胶原和骨基质蛋白的合成。

在体内，适当浓度的PTH也促进骨形成，主要是通过破骨吸收过程中释放出一些生长因子（如IGF-1、IGF-2、TGF-13等）；PTH也可刺激成骨细胞产生IGF-1，这些生长因子促进成骨细胞的成熟，刺激成骨细胞的活性，产生骨形成作用。

2．降钙素（calcitonin，CT) 降钙素由甲状腺滤泡旁细胞（或称为C细胞）分泌，是由32个氨基酸组成的肽素激素。降钙素的化学结构及人工合成等早已解决，按照其结构及功能，有三大类降钙素，即灵长类与啮齿类；偶蹄类（如猪、牛、狗、羊等）；硬骨鱼类（如鲑鱼、鳗鱼）和禽类。它们均由32个氨基酸残基构成，但是氨基酸测序发现不同种属来源的CT是有区别的；鲑鱼降钙素的生物活性比人类降钙素高50倍左右。生理条件下降钙素也在不断分泌，只不过人类血中降钙素含量甚低，如果从进化层次上分析，各种动物分泌降钙素的能力依次为海洋动物，两栖动物、陆地动物>哺乳动物>人类，进化程度越低，分泌功能越强，而对人类则是一种退化性激素，分泌的量少，活性程度也低。降钙素通过降钙素受体起作用，降钙素受体主要存在于骨、肾、脑等组织，降钙素与其受体结合后，通过细胞内cAMP和PKA两种途径起作用。

降钙素分泌受血钙水平调节，它与PTH共同参与钙代谢，但是二者对血钙的调节作用是相反的。生理情况下，降钙素的作用并不甚重要，例如，切除甲状腺对钙代谢并无多大影响。研究表明，当血钙水平达2.37 mmol/L时，降钙素开始分泌，随着血钙浓度升高，降钙素分泌增加，从而降低血钙，其作用过程快速而短暂。

降钙素对骨的作用：主要是抑制骨吸收，是通过降低破骨细胞的活性和减少破骨细胞的数量来实现的。破骨细胞在降钙素作用下数分钟内抑制细胞代谢，它与骨基质表面接触的刷状缘皱缩，使破骨细胞的溶骨作用受到抑制。实验证明，给予降钙素后15 min就可使破骨细胞数量减少与活性降低。降钙素也调节成骨细胞活性，增加成骨细胞碱性磷酸酶活性，促进骨形成和矿化。由于降钙素使骨钙释出减少，又从血浆中摄取钙，使血钙浓度降低，使骨形成增加，这些作用不依赖于PTH和维生素D，降钙素抑制骨吸收时存在一种“逃逸现象”（escape phenomenon），即抑制骨吸收有一过性，随时间延长，则抑制作用减弱，骨吸收作用重新出现并且有所增强。

3．1,25 (OH)2D3 是维生素D的活性代谢产物，它与PTH、降钙素被称为钙调节激素。

内源性维生素D3是人体维生素D的主要来源，紫外线参与维生素D的代谢，维生素D通过淋巴管进入血液循环，与α1球蛋白结合，转运到肝脏，在肝细胞的25羟化酶作用下，转变为25 (OH) D，然后转运到肾皮质，再羟化为1α，25 (OH)2D3，此为活性最强的维生素D代谢产物，其半衰期5～8 h，它促进小肠对钙、磷的吸收，协同FFH动员骨中的钙、磷储存，维持体内钙、磷平衡。

维生素D有广泛的作用，与骨代谢关系密切的有以下几方面：①维生素D促进小肠吸收钙、磷，是通过1,25 (OH)2　D3来实现的；②维生素D可促进肾小管对钙、磷的重吸收，减少尿钙与尿磷，升高血钙和血磷，有促进骨形成的作用；也有人认为，肾小管对磷的重吸收是通过PTH被抑制的间接作用而实现的；③对骨骼的作用是双向的，对骨吸收与骨形成均有作用：维生素D与PTH协同促进破骨细胞的溶骨作用，并促进肠钙吸收。1,25 (OH)2D3可使破骨细胞的活性和数量增加，增加破骨细胞酸性磷酸酶合成能力，使骨吸收增加。1,25 (OH)2D3也可直接刺激成骨细胞，促使血液和骨中的枸橼酸与钙螯合成复合物，有利于钙盐沉积，并促成骨细胞分化和蛋白质合成，促进成骨；缺乏维生素D的佝偻病患儿，表现为成骨细胞仍能合成骨基质和胶原纤维，但是不能矿化，积聚大量未矿化的类骨质。

4．三种亲骨性内分泌激素在组织水平的协调作用　钙、磷从小肠吸收后进入血液循环，自肾和消化道排出，按生理需要，有一部分储存在骨中。为了保持平衡，在小肠中的钙、磷的净吸收，必须通过肾的净排出来达到平衡。消化道对这些矿物质的吸收不是一个连续的过程，而是依赖于饮食摄取。在饮食中给予一定量的钙、磷、镁的情况下，吸收的效率是可变的，并不是饮食中的量多，就吸收的多。这些矿物质在肾小球的滤过是相对持续的，所以肾必须按照机体需要来调节这些离子的重吸收，体现了这些矿物质重吸收时受到调节的有效性。骨作为主要的缓冲空间，来保持血液中矿物质浓度的正常水平，是由骨形成和骨吸收的平衡来实现的。不同的激素，通过不同的机制而作用于不同的组织器官，使这一功能得到很好的协调，以适应机体生长期中不断增长的矿物质需求，到中年时期矿物质需求相对稳定，但是，到老年时期，则矿物质缓慢丢失。

血中钙离子水平与PTH水平呈负相关，高钙血症抑制PTH的合成与释放，低钙血症促进PTH的合成与分泌。

1,25 (OH)2D3的合成过程受到严密的反馈调节，当它的水平增高时，可抑制肝25羟化酶和肾的1α羟化酶，使1,25 (OH)2D3生成减少。它的合成还受到PTH调节，体内PTH的调节使1,25 (OH)2D3水平稳定，其机制可能是通过血钙对PTH的反馈调节控制，当1,25 (OH)2D3水平升高时，可促进肠钙吸收使血钙升高，后者抑制PTH分泌，PTH的减少使肾1α羟化酶活性降低，抑制肾脏1,25 (OH)2D3的合成。

当血中钙离子水平增高时，使降钙素分泌增加，当血钙水平降低时，降钙素分泌受抑制。降钙素总的作用是使血钙、血磷水平降低。血浆镁离子也有类似调节降钙素的作用，但不及血钙作用明显。胃肠道某些激素如胃泌素也刺激降钙素分泌。妊娠期和哺乳期女性的血液中降钙素水平也升高。降钙素的生理作用，已知的有降低血钙、降低骨细胞的生理活性、对抗高血钙、抑制钙离子从骨液和骨表面向血中的快速流动，降钙素对前破骨细胞的生成及破骨细胞的活性也有抑制作用，从而降低骨转换，影响骨的重建过程，但是骨重建过程的一系列变化并不引起血钙水平的变化。降钙素在肾可抑制肾小管对钙、磷的重吸收，还通过抑制1,25 (OH)2D3的生成，间接抑制肠道对钙、磷的吸收。

血液、骨液与骨表面之间的钙流动是双向和快速的交换过程，也是血液与骨钙交换的主要途径。钙从血液进入骨液和骨表面，一般认为主要是靠物理—化学的调节过程，无细胞活动参与，与降钙素无关。相反，钙从骨液、骨表面向血液的流动则受骨表面、骨细胞活性的控制。PTH刺激破骨细胞的生理活性，促进钙离子向血液流动，而降钙素可对抗PTH的作用，可迅速减少钙向血液的流动。但是，骨重建活动仅仅引起血钙与骨内钙的缓慢而小量的流动过程，因此不影响血钙浓度。

总之，PTH、1,25 (OH)2　D3以及降钙素的协调作用可概括为：当血钙浓度降低时，刺激PTH分泌，通过抑制肾小管对磷的重吸收，使尿磷排出增加，使血磷降低；由于PTH促进尿磷排出，使血磷降低，血钙升高；PTH还通过激活肾1α羟化酶生成1,25 (OH)2D3，使小肠钙吸收增加，PTH加速骨矿物质溶解，进一步提高血钙；血钙的升高又反过来抑制PTH分泌，并刺激降钙素分泌，降钙素抑制肠钙吸收，抑制骨矿物质溶解，以降低血钙。