药品不良反应发生现状及其危害

（一）一般情况

世界卫生组织曾有报告指出，临床用药实践中，药品不良反应发生率高达5%～20%，住院病人中药品不良反应发生率为10%～15%，世界死亡人群中1／3死于药源性疾病。美国于20世纪70年代曾报道住院病人28%发生药品不良反应（Am J Hosp Phrm，1973，30：584），儿童住院病人17%发生与药物相关的不良事件（Am J Epid，1979；110：196）。1995年美国曾报道，在一个600张病床的医院里，一年用于处治药品不良反应病人的医疗费用达540万美元，因此推算全美一年为此花费可达766亿美元（Arch Int Med，155：1949）这些触目惊心的数据，值得我们高度重视。据我国1996年统计，全国医院、卫生院诊疗人数达22亿人次以上，住院人数5 023万。若按世界卫生组织报道的不良反应发生率推算我国住院病人发生药品不良反应人数为250万～750万。可见药品不良反应的危害不容低估。

（二）不合理用药致微生物耐药率迅速增加与不良反应增多

近20年来，抗感染药品上市品种最多，产品更新迅速，应用亦十分广泛。据分析，抗菌药物不合理用药占30%～50%。如美国用于人类抗感染与农牧业应用各占50%，其中用于院内抗感染仅占20%，而社区却占了80%，滥用率为20%～50%；在农牧业中治疗性应用仅占20%，而预防和促生长应用却占了80%，滥用率为40%～80%，每年有4万死亡病例是由耐药菌所致。

我国的滥用现象较美国更为严重。WHO对我国滥用抗菌药的评估是：中国97%的病毒性支气管感染病人使用了抗菌药物；在初级医疗保健体系中30%～60%的病人使用了抗菌药物；私人医师对儿科病人的41%使用了抗菌药物；医院获得性感染显著增加；食源性感染大幅度增加。就连FDA在2000年4月刚批准问世的“超级抗菌药”利奈唑胺（Linezolid）在同年的5～12月已有5例耐药报告。

2001年，中国细菌耐药监测研究组对1998-1999年从13家医院分离的2 081株致病菌进行敏感试验，结果显示，MRSA检出率为27．55%，院内感染（HAI）明显高于社区感染（CAI），分别为81．82%和21．84%；PRSP的检出率为22．50%，对红霉素的敏感率为42．5%，对环丙沙星的敏感率为65%，氧氟沙星的敏感率为22．5%；未发现VRSA和VRE。大肠埃希菌对各种喹诺酮类呈交叉耐药，耐药率高达60%。2000-2001年从13家医院分离的805株革兰阳性菌结果显示MRSA检出率为37．4%，其中HAI的检出率明显高于CAI，分别为89．2%和30．2%；MRSE为33．8%，PRSP为26．6%，屎肠球菌（AREF）对氨苄西林耐药率为73．8%，远高于对粪肠球菌的16．4%。但未发现耐万古霉素的金黄色葡萄球菌、凝固酶阴性葡萄球菌以及肠球菌。说明MDR如MRSA、PRSP、AREF等耐药状况与1998-1999年监测的结果相似。

据我国国家细菌耐药性监测中心和中国药品生物制品检定所2002年报告（6个省市、60余家医院）：对MRSA的平均耐药率，1988年为34．8%，1999年为33．8%，2000年为29．7%。

我们对北京市部分医院2003-2006年的细菌耐药性监测结果发现，革兰阴性杆菌包括大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌和阴沟肠杆菌对常用5大类21种抗生素的平均耐药率逐年上升。

大肠埃希菌对常用5大类21种抗生素的平均耐药率2003-2006年分别为40%、46%、50%和52%。该菌对头孢他啶的耐药率为44%～83%，头孢曲松为37%～88%，头孢吡肟为33%～79%，头孢呋辛钠和头孢呋辛酯均为66%～77%，头孢唑啉50%～78%；对氨苄西林耐药率为77%～92%，氨苄西林／舒巴坦31%～58%，哌拉西林58%～83%，氨曲南37%～74%。

肺炎克雷伯菌对常用5大类21种抗生素的平均耐药率2003-2006年分别为46%、37%、41%和44%。对头孢他啶的耐药率为44%～49%，头孢曲松为38%～50%，头孢吡肟26%～57%，头孢呋辛钠和头孢呋辛酯均为43%～61%，头孢替坦0～23%。对β内酰胺如氨苄西林耐药率为98%～100%，氨苄西林／舒巴坦32%～71%，哌拉西林96%～100%，氨曲南39%～50%，哌拉西林／他唑巴坦7%～19%。

铜绿假单胞菌4年内对常用5大类21种抗生素的平均耐药率2003-2006年分别为55%、52%、53%和57%。对头孢他啶的耐药率为22%～27%，头孢曲松为71%～100%，头孢吡肟15%～18%，头孢唑啉87%～100%，头孢呋辛钠和头孢呋辛酯均为93%～100%，头孢替坦88%～100%；对氨苄西林耐药率为88%～100%，氨苄西林／舒巴坦34%～50%，哌拉西林91%～100%，氨曲南27%～39%，哌拉西林／他唑巴坦0～16%，亚胺培南0～18%，美洛培南5%～9%；对左旋氧氟沙星和环丙沙星分别为22%～38%和32%～54%。

鲍曼不动杆菌对常用5大类21种抗生素的平均耐药率2003-2006年分别为59%、54%、56%和61%。其中对头孢他啶的耐药率为40%～54%，头孢曲松为90%～100%，头孢吡肟32%～100%，头孢唑啉87%～100%，头孢呋辛钠86%～100%，头孢呋辛酯为80%～96%，头孢替坦83%～100%；氨苄西林100%，氨苄西林／舒巴坦50%～53%，哌拉西林46%～55%，氨曲南39%～44%，亚胺培南20%～56%，美洛培南25%～62%，阿米卡星22%～40%。

阴沟肠杆菌对常用5大类21种抗生素的平均耐药率2003-2006年分别为49%、43%、45%和42%。对头孢他啶的耐药率为22%～42%，头孢曲松为16%～45%，头孢吡肟10%～32%，头孢唑啉98%～100%，头孢呋辛钠50%～90%，头孢呋辛酯为67%～100%，头孢替坦98%～100%；对氨苄西林的耐药率为95%～100%，氨苄西林／舒巴坦86%～100%，哌拉西林20%～50%，哌拉西林／他唑巴坦20%～50%，氨曲南31%～55%。

北京市部分医院2003-2006年的革兰阳性球菌如MRSA和甲氧西林耐药凝固酶阴性葡萄球菌的检出率分别为37%和61%。4年内，金黄色葡萄球菌对23种常用抗生素的平均耐药率分别为56%、66%、71%和67%。金黄色葡萄球菌对头孢曲松、头孢克洛、头孢呋辛钠和头孢噻肟的耐药率2003年分别为71．4%、74．7%、73．3%和77．4%，而到2006年上升到96．5%、93．7%、93．5%和95．2%。

加拿大和美国及欧洲四国（法、德、意、西）研究了2000-2001年从实验室分离的＞125 000株革兰阴性菌对广谱头孢菌素的敏感性，药物主要为头孢曲松、头孢噻肟等7种头孢菌素。结果，大肠埃希菌的敏感率＞97%，高于环丙沙星和左氧氟沙星；奇异变形杆菌的敏感率＞99%（除意大利为81%外）；肺炎克雷伯杆菌敏感率为86．6%～98．7%，肺炎杆菌敏感率为83．5%～99．7%；黏质沙雷菌和摩根变形杆菌的敏感率为85%～95%，高于哌拉西林／他唑巴坦和环丙沙星；两药对阴沟肠杆菌和产气肠杆菌敏感率稍差，分别为56．8%～78．8%和48．2%～80．9%。作者认为目前注射用的广谱头孢菌素尽管已用了20年，但对多数临床重要的革兰阴性菌仍有很好疗效。另外，中国医院内病原菌耐药监测网对1994-2001年排名前五位的革兰阴性菌（铜绿假单胞菌、大肠埃希菌、克雷伯菌属、不动杆菌属、肠杆菌属以及嗜麦芽窄食单胞菌）的耐药情况进行了研究。累计42个城市、32所医院ICU中的10 279株菌，共观察12种抗菌药的敏感率。结果，历年敏感率最高的是亚胺培南，7年间始终保持在84%～89%，平均为87%；其次是头孢哌酮／舒巴坦（80%敏感），但它的敏感率从1994年的86%降至2001年的75%；阿米卡星为75%，与头孢他啶75%、头孢吡肟72%、哌拉西林／三唑巴坦71%相近。环丙沙星的敏感率已从69%降至56%。其他抗生素的敏感率均不足50%，包括头孢噻肟、替卡西林／克拉维酸。其中，铜绿假单胞菌对11种抗菌药的敏感率均在下降，如亚胺培南、头孢他啶的敏感率，分别从1994年的96%、92%降至2001年的75%和79%，两药的MIC90分别升高16倍和8倍；敏感率下降最明显的是替卡西林／克拉维酸，敏感率从1994年的83%降至2001年的58%。其他抗菌药的敏感率降低2%～10%。敏感率最高的是阿米卡星83%、哌拉西林／三唑巴坦81%、头孢他啶79%。

目前耐甲氧西林金葡菌（MRSA）已成为院内感染的重要致病菌之一。以上海为例，20世纪70年代5%；80年代24%；90年代50%～60%。肠杆菌科致病菌耐药发生情况亦十分严重。如对四环素耐药率达90%～100%；对氯霉素耐药率达50%～80%；对头孢噻吩耐药率为24%～44%；对庆大霉素耐药率亦达50%。

细菌耐药性已成为全球性问题，突出表现在耐药的速度越来越快，耐药的程度越来越重，耐药的微生物越来越多，耐药的频率越来越高，耐药造成的负担越来越重。自1929年亚历山大弗莱明发现青霉素以来，人类和细菌就展开了一场殊死的竞争。然而，由于人类不加节制的滥用抗菌药物，更加快了微生物耐药基因蔓延的速度。

细菌耐药性的产生，使病人不能得到有效的治疗，延长患病时间，增加病人死亡的危险性，使流行病发生的时间更长，使其他人感染的危险性增大，使抗感染的费用急剧增加。对耐药菌治疗的所需费用为敏感菌的100倍，如美国因耐药性而使每年抗感染多花费400亿美元，其中仅因耐药金黄色葡萄球菌所致的感染每年要多花费1．22亿美元，院内感染每年要多花费45亿美元。