药物的吸收及其影响因素

药物可经多种给药途径进入机体，给药途径不同，药物吸收的速度及程度必然不同。同一种药物，如头孢菌素静脉注射比肌内注射吸收速度要快，而肌内注射则比口服吸收速度要快，而且完全。这些给药途径可分为两类：血管内给药及血管外给药。对血管外给药的药物（如口服给药、直肠给药等），必须经过吸收才能进入血液，然后随血流转运至其他组织。吸收是指药物从给药部位进入体循环的过程。静脉注射药物直接进入体循环，不存在吸收过程，发挥药理作用最快，可以认为药物被机体百分之百利用。除静脉注射给药不涉及吸收过程以外，血管外给药都存在吸收过程。药物在胃肠道中的吸收机制主要是被动扩散，直肠是肛门给药（如栓剂）的良好吸收部位。

（一）影响口服给药吸收的因素

药物自胃肠道的吸收速率，一方面受药物本身的理化性质及剂型的影响；另一方面，胃肠道的生理性或病理性变化，与其他药物同时服用，或某些食物成分等也影响药物的吸收。

1．影响药物在胃肠道吸收的生理因素

（1）胃肠液成分与性质：胃液pH变化，可使弱酸性药物在胃中吸收发生变化。药物吸收部位的pH对很多药物，特别是有机弱酸或弱碱类药物的吸收至关重要。大多数有机药物都是弱酸性或弱碱性的物质，消化道中的不同pH或其变化，都会影响药物的解离状态，从而影响药物制剂的吸收和生物利用度。如对弱酸性药物，在胃pH＝1时比pH＝8时吸收快得多，而对弱碱性的药物则相反。主动转运吸收的药物是在特定部位由载体或酶促系统进行的，一般不受消化道pH变化的影响。

胆汁中的的胆酸盐对难溶性药物有增溶作用，可促进吸收，但能与新霉素和卡那霉素等生成不溶性物质而影响吸收。

（2）胃排空对吸收的影响：胃排空的快慢，对药物消化道中的吸收有一定影响。由于大多数药物在小肠中吸收好，胃排空加快，药物到达小肠部位时间缩短，吸收快，生物利用度提高，出现药效时间也快。少数主动吸收药物如核黄素等在十二指肠由载体转运吸收，胃排空速率快，大量的核黄素同时到达吸收部位，吸收达到饱和，因而只有一小部分药物被吸收；若饭后服用，胃排空速率小，使吸收量增加。服用某些抗胆碱能药、抗组胺药、麻醉药时，胃排空速率都可下降。同一种药物，饭前、饭中或饭后服用，其体内过程各不相同。有人把本应饭前吃的药改为饭后服用，怕药物引起胃肠道刺激。但就吸收而言，还是空腹吸收速度快，吸收完全。延缓胃排空有利于一些碱性药物在胃中溶解，因而促进其进入肠道被吸收；对某些酸性药物则相反，如溴丙胺太林延缓胃排空，使对乙酰氨基酚的吸收减慢。

（3）胃肠道蠕动对吸收的影响：胃蠕动可使食物与药物充分混合，有利于胃中药物的吸收，小肠的固有运动可促进固体制剂的进一步崩解和溶解，使之与肠液充分混合溶解，增加药物与吸收黏膜表面的接触，尤其是微绒毛蠕动使肠腔内不流动水层的厚度减少，有利于药物的吸收。但是肠蠕动加快又使另一些溶解度小的药物如新霉素、季铵类化合物等，或有主动转运的药物，在肠内存留时间缩短，以致吸收不完全。

（4）循环系统对吸收的影响：循环系统的循环途径和流量的大小都对药物吸收及血药浓度产生影响。在胃、小肠和大肠吸收的药物都经门静脉进入肝脏。肝脏中丰富的酶系统对经过的药物具有强烈的代谢作用，药物的首关作用越大，药物被代谢得越多，其有效血药浓度下降也越大，药效受到明显的影响。腹泻也可造成药物吸收不完全。休克病人微循环出现障碍，药物吸收速度就会减慢或停滞。

在胃的吸收中，血流量可影响胃的吸收速度，饮酒的同时服用苯巴比妥，其吸收量增加。

药物从消化道向淋巴系统中的转运，也是药物吸收转运的重要途径之一。经淋巴系统吸收的药物不经肝脏，不受肝脏首关作用的影响，因而对在肝脏中首关作用强的药物及一些抗癌药，定向淋巴系统吸收和转运有很大的临床意义。

（5）食物对吸收的影响：食物通常能够减慢药物的胃排空速率，故主要在小肠吸收的药物大多会推迟吸收。当食物中含有较多脂肪时，由于能够促进胆汁分泌，增加血液循环，特别是能增加淋巴液的流速，有时对溶解度特别小的药物如灰黄霉素能增加其吸收量。食物对不同药物在胃肠道的吸收影响不一。食物可延缓利福平、异烟肼等药物的吸收，食物纤维与地高辛等药物形成复合物使吸收减慢；但另一方面，食物却促进硝基呋喃妥因的吸收。

（6）疾病：胃肠道疾病对药物吸收的影响变异很大，这种变异与病变部位及严重程度无直接关系，故难以预测。腹腔患病时有多种因素参与改变药物吸收的机制。增加胃排空速率，增加腔内pH，可减少某些药物的溶解度，如普萘洛尔。增加肠黏膜的通透性，能改变肠道中药物的水解和代谢过程。脂肪泻时，脂溶性药物吸收不良，胆酸的肝肠循环减少。此外，脂肪泻可影响地高辛的吸收，使其减少。

2．影响药物在胃肠道吸收的药物因素

（1）药物的解离度、脂溶性等理化性质对吸收的影响：未解离型的有机弱酸和有机弱碱类药物的脂溶性较大，比脂溶性小的解离型药物易吸收。未解离型和解离型的比例与环境的pH直接相关，同时，脂溶性又与药物的油／水分配系数有关。

弱酸性药物在胃中主要以未解离型形式存在，吸收较好；而弱碱性药物在pH较高的小肠中更有利于吸收。另外解离型药物也能通过细胞膜上的含水微孔以及细胞旁路通道吸收。两性药物则在等电点的pH时吸收最好。

（2）药物的溶出速度对吸收的影响：固体剂型如片剂、丸剂、胶囊剂等口服时，必须先经过崩解、释放、溶解后，才可能被上皮细胞膜吸收。尤其对难溶性药物或溶出速度很慢的药物及其制剂，药物从固体制剂中的释放溶出很慢，其溶出过程往往成为吸收过程的限速阶段，药物的溶出速度与S（即药物的表面积）、Cs（即药物的溶解度）和K（即溶出速率常数）呈正比。

①粒子大小对药物溶出速度的影响：药物粒子越小，与体液的接触面积越大，药物的溶解速度就会越大。为达到增加某些难溶性药物的溶解速度和吸收的目的，可采用药物微粉化技术，还可采用固体分散技术和控制结晶法制备微晶。在胃液中不稳定的药物如青霉素、红霉素等，对胃肠刺激性强的药物如呋喃嘧啶等，不宜采用微粉化技术制备制剂。②多晶型对药物溶出速度的影响：各种晶型往往具有不同的物理性质，如密度、熔点、溶解度、溶出速率等，它们的生物活性和稳定性也有所不同。③溶剂化物对药物溶出速度的影响：一般溶出速率大小顺序为有机溶剂化物＞无水物＞水合物。④成盐对药物溶出速度的影响：难溶性的弱酸制成钾盐或钠盐，难溶性弱碱制成盐酸盐或其他强酸盐后，由于溶解度增加，能够在胃肠液中迅速溶解，可使制剂的溶出速度增大，生物利用度提高。

（3）药物在胃肠道中的稳定性对吸收的影响：有些药物在胃肠道中很不稳定，容易被胃液或肠液破坏。由于胃肠道pH、消化道中的细菌以及消化道内皮细胞产生酶的作用，会将药物降解或失活，故不能口服给药，只能采用注射或其他途径给药。

（4）药物的具体剂型、给药途径对吸收的影响：剂型是药物应用的必要形式，药物的药理作用必须通过剂型才能发挥效用。同一药物经加工制成不同的剂型后，往往可以呈现不同的效应，如药物的起效时间、作用强度、作用部位及持续时间、毒性反应等。由于剂型不同，用药部位及给药途径不同，可以影响药物在体内的吸收、分布、代谢及排泄，从而影响药理效应。

口服制剂吸收后必须通过肝脏，其中一部分药物受到肝脏中的药物代谢酶代谢后，再进入体循环，吸收总量低于静脉注射给药；一般认为在口服剂型中，药物的吸收顺序大致为：水溶液＞混悬液＞散剂＞胶囊剂＞片剂＞包衣片剂。

药物剂型决定吸收速度：如治疗糖尿病的胰岛素，有短效、中效、长效之分，因为制剂不同，吸收速度也不同；又如各种缓释片剂，能在12h或24h内以平均速度向体内释放；还有抗心绞痛的硝酸甘油片剂，决定它的吸收速度是舌下含咽而不是口服。

（5）首关效应：固体药物经胃肠道吸收进入体循环前，如果药物在胃肠道内或经肠壁时发生各种代谢反应（氧化、还原、酸或酶水解、形成复合物或结合物等），则部分药物在反应中失活，因此原型药物的吸收量相应减少，以后经过肝脏时，另一部分药物又被药酶转化或与组织成分结合，使进入体循环的药量更少。上述过程称为首关效应。

为了避免首关效应，有时可改用其他途径给药。如静脉注射、肌内及皮下注射，气雾剂可以通过肺部吸收，被吸收的药物不经肝脏直接进入体循环，可避免首关作用。栓剂、舌下片、鼻腔给药剂型等经黏膜给药制剂可经吸收部位血液循环直接进入体循环，也可绕过肝脏首关效应。有首关效应的药物，如：阿司匹林、异丙肾上腺素、利多卡因、吗啡、硝酸甘油、普萘洛尔等，如硝酸甘油片剂，为了避免首关效应可改舌下含服，经舌下吸收后可直接进入上腔静脉。有些药物也可改用直肠给药，药物由直肠下部的下痔和中痔静脉，可不经肝脏直接进入体循环，从而减少首关效应的损失。

（6）药物相互作用：临床上合并用药时，常在胃肠道内产生药物相互作用，药物间相互作用影响吸收很常见。空腹服药吸收较快，饭后服药吸收较平稳。促进胃排空的药物，如甲氧氯普胺能加速药物的吸收；抑制胃排空药物如各种具有抗M胆碱能作用的药物能延缓药物吸收。对于吸收缓慢的灰黄霉素加快胃排空反而减少其吸收，而在胃中易被破坏的左旋多巴减慢胃排空反而使吸收减少。还有些药物间相互作用形成复合物，如四环素与金属Fe2＋、Ca2＋等因络合形成不溶的复合物，互相影响吸收。

（二）影响栓剂直肠吸收的因素

1．栓剂直肠给药后的吸收途径 药物口服给药后，经门静脉进入肝脏，在肝脏中代谢，这样多数药物在不同程度上降低了原有的作用强度。栓剂给药时药物在直肠吸收主要有三条途径：第一条途径是通过直肠上静脉，经门静脉进入肝脏，进行代谢后再由肝脏进入体循环；第二条途径是通过直肠下静脉和肛门静脉，经髂内静脉绕过肝脏进入下腔大静脉，而进入体循环；第三条途径是药物通过直肠淋巴系统吸收，淋巴系统对直肠药物的吸收几乎与血液处于相同的地位。

2．影响栓剂直肠吸收的生理因素

（1）纳入肛门深度：栓剂纳入肛门的深度愈靠近直肠下部，栓剂所含药物在吸收时不经肝脏的量亦愈多，因此，用药时不宜塞得太深，其部位应在距肛门2cm为宜。距肛门口6cm处，易受肝脏首关作用的影响。据报道，一般由直肠给药有50%～70%不经肝脏代谢而直接进入体循环。

（2）保留时间：栓剂在直肠内保留的时间愈长，吸收愈完全。

（3）结肠内容物：粪便充满直肠时对栓剂中药物吸收量要比无粪便时少，在无粪便存在的情况下，药物有较大的机会接触直肠和结肠的吸收表面，所以如期望得到理想的效果，可在应用栓剂以前先灌肠排便。其他情况如腹泻、结肠梗死以及组织脱水等均能影响药物从直肠部位吸收的速率和程度，无粪便的存在有利于药物的扩散及与肠黏膜的接触。

（4）腹泻、肠梗阻等影响：腹泻、肠梗阻以及组织脱水等均能影响药物从直肠部位吸收的速率和程度。

（5）pH及直肠液缓冲能力：直肠液的pH为7．4，由于直肠液基本是中性而无缓冲能力，给药的形式一般不受直肠环境的影响，而溶解的药物能决定直肠的pH。弱酸、弱碱比强酸、强碱、强电离药物更易吸收，分子型药物易透过肠黏膜，而离子型药物则不易透过。

3．影响栓剂直肠吸收的药物因素

（1）药物的理化性质：有以下几种。①解离度：直肠黏膜对分子型药物有选择通过性。4．3＜pKa＜8．5的药物主要以分子状态存在，易吸收。药物的吸收与其解离常数有关。未解离的分子愈多，吸收愈快。酸性药物中pKa＞4．3的弱酸性药物能迅速地吸收，pKa在3以下的吸收速度则较慢。碱性药物中pKa＜8．5的弱碱性药物吸收速度较快，pKa在9～12时的吸收速度很慢。说明未解离药物易透过肠黏膜，而离子型药物则不易透过。如水杨酸的吸收率随pH上升而下降，而季铵盐等完全电离的药物则不吸收。药物从直肠的吸收符合一级速度过程，且属被动扩散转运机制。②粒度：以未溶解状态存在于栓剂中的药物，其粒度大小能影响释放、溶解及吸收。混悬型栓剂中，药物粒径愈小、愈易溶解，吸收亦愈快。③溶解度：吸收的限速过程。药物的溶解度小时，在直肠中溶解的少、吸收少。脂溶性大（油／水分配系数大）的药物易于透过。而水溶性药物同样能通过微孔途径吸收。

（2）基质对药物作用的影响：栓剂纳入腔道后，首先必须使药物从基质中释放出来，然后分散或溶解于分泌液中才能在使用部位产生吸收或疗效，药物从基质释放得快，则局部浓度大作用强；反之则作用持久而缓慢。但由于基质性质的不同，释放药物的速度也不同。基质的溶解性与药物相反时，利于释放与吸收。

（3）吸收促进剂及表面活性剂的作用：加入适宜的表面活性剂可促进药物的释放与吸收。表面活性剂能增加药物的亲水性，能加速药物向分泌液中的转入，因而有助于药物的释放。但表面活性剂的浓度不宜过高，否则能在分泌液中形成胶团等因素而使其吸收率下降；所以表面活性剂的用量必须适当，以免得到相反的效果。吸收促进剂可直接与肠黏膜起作用，改变膜通透性，加快药物的转运过程。

（4）栓剂中药物的剂量：栓剂中药物的剂量也能影响栓剂的吸收速度与程度。在一般情况下认为，栓剂中药物的剂量至少相当于口服剂量，或为口服剂量的1．5～2倍；毒性药物则不应超过口服剂量。但适宜的直肠给药量以及栓剂的大小、形状、基质的选择，应根据药物的理化性质（如物理状态、溶解性及分配系数等）及基质的性质（如熔点、溶解性及表面活性）等而定。