药物的分布及其影响因素

（一）药物的分布

所给的药物吸收后，溶解或以微粒子形式分散在体液中，随着体液的流动，特别是血液的循环而分布到各组织中去。一定量的药物在血中的浓度和组织中的浓度保持着一定的比例关系。药物进入体循环后分布于全身各组织。由于不同器官的血液灌注差异、药物与组织结合力不同、各部位pH和细胞膜通透性差异等影响，药物分布一般是有差异的。药物被吸收后就分布到各器官组织中。有的分布比较均匀，如磺胺类药；有的则不均匀，如碘化物在甲状腺中分布量特别高。

药物分布量与疗效有关。一些药物集中在含血液和肌肉较多的含水组织中，而另一些集中在甲状腺、肝和肾。如氯喹在肝内分布很多，这有利于治疗阿米巴肝脓肿。有些药物尚可通过胎盘从母体进入胎儿体内，影响胎儿健康，宜加小心。一些药物与血浆蛋白结合，以至于离开血液非常缓慢，而另一些药物则很快离开血循环进入其他组织。一些组织药物浓度很高，可作为该药储存库，因而延长了药物的分布时间。事实上，一些药物，如可积聚于脂肪组织的药物，离开这些高浓度组织的速度很慢，并于停药后数天仍出现在血循环里。

药物吸收入血循环后，当血液平均循环时间为1min时，即可迅速分布于全身。但药物从血液转移到机体组织的过程较慢。药物渗入不同组织的速度不同，速度大小由它们穿透细胞膜的能力决定。如麻醉剂硫喷妥可迅速进入脑组织，但抗生素青霉素则不行。一般而言，脂溶性药物比水溶性药物透过细胞膜的能力强，分布速度亦更快。

（二）影响药物分布的因素

影响药物分布的因素有很多，有药物本身的因素，也有机体的因素。

1．药物在脂肪组织中的积蓄 脂肪组织占体重的20%以上，而药物的脂溶性和脂肪组织中药物的分布关系极大。药物本身的性质（如药物的溶解性）能决定药物在体内的分布。脂溶性极强的物质，进入体内后较多地分布在脂肪组织中，如六氯对二甲苯（抗血吸虫病药），口服一剂，可在脂肪中长期储存，在半年中不断释放药物而起作用。

油／水分配系数较高的药物，透膜进入作用部位较快且较多，如硫喷妥比一般巴比妥的油／水分配系数大，注射后迅速透过血脑屏障，所以被用作静脉麻醉药。

药物的分布有很大的个体差异。例如，肥胖者可储存大量易积聚在脂肪组织中的药物，而很瘦的人仅能储存相对少量的该类药物。这种分布现象也见于老年人，因随年龄增长机体脂肪比例增加。

2．药物的血浆蛋白结合率 药物进入体循环后首先与血浆蛋白结合（plasma protein binding）。多种血浆蛋白能与药物相结合，酸性药物多与清蛋白结合，碱性药物多与α1酸性糖蛋白和脂蛋白结合，还有少数药物与球蛋白结合。药物的血浆蛋白结合量受药物浓度、血浆蛋白的质和量及解离常数的影响，药物的血浆蛋白结合率（血中与蛋白结合的药物与总药量的比值）随剂量增大而减少。药理学书籍收载的药物血浆蛋白结合率是在常用剂量范围内对正常人测定的数值。药物在血流中转运时，一部分是以游离药物溶解于血液中（非结合型），另一部分则与血液的多种成分（如血浆蛋白、血细胞）相结合（结合型）。

药物与血浆蛋白的结合是可逆性的，结合后药理活性暂时消失，结合物分子变大不能通过毛细血管壁，故暂时“储存”于血液中。

只有游离型的药物才能发挥药理作用。在吸收过程中游离药物穿透毛细血管壁进入血液后与血浆蛋白结合。药物与血浆蛋白结合特异性低，而血浆蛋白结合点有限，两个药物可能竞争与同一蛋白结合而发生置换现象。如某药结合率达99%，当被另外的药物置换而下降1%时，则游离型（具有药理活性）药物浓度在理论上将增加100%，可能导致中毒。但一般药物在被置换过程中，对游离型药物的消除会加速，血浆中游离型药物的浓度难以持续增高。药物也可能与内源性代谢物竞争与血浆蛋白结合，例如磺胺类药置换胆红素与血浆蛋白结合，在新生儿可能导致核黄疸。血浆蛋白过少（如肝硬化）或变质（如尿毒症）时，药物血浆蛋白结合率下降，也容易发生药物毒性反应。

各种药物具有各自的蛋白结合性能，即具有不同的结合率。结合性能强的药物血浆蛋白结合率可高达95%～98%；而结合性能弱的药物，其血浆蛋白结合率只有百分之十几。有的药物几乎与蛋白不结合，血浆蛋白结合率接近零。

各种药物血浆蛋白结合的强度也有差异，当一种药物与另一药物合用时，药物间与蛋白结合会形成竞争，与蛋白结合能力强的药物就可置换结合能力弱的药物，当强者与弱者合并使用时，结合能力强的药物优先与蛋白结合，而结合能力弱的药物，则后结合，或以游离型药物存在。如果游离型药物浓度升高，有可能引起药物中毒。

3．药物与组织结合 药物还可以和组织蛋白及许多非蛋白质类物质结合，结合可能是很特异的，例如氯喹与核酸类结合。药物的结合常在水相环境中与大分子结合，也可在进入脂肪组织中后发生结合。由于脂肪组织的血液灌注很差，故那些对脂肪亲和力高的药物，要达到平衡状态需要很长的时间。

药物与血浆蛋白的结合及药物与组织蛋白的结合存在一定的比例关系。其比例依赖与结合的血浆和组织的成分。如果药物与组织蛋白有较大的亲和力时，药物则主要分布于组织中。药物在血浆和组织蛋白之间的结合存在着动态平衡。

4．血脑屏障（blood-brain barrier） 药物进入中枢神经系统是经过脑毛细血管和脑脊液实现的。供给脑部的血液占心输出量的1／6，但分布到脑组织的药物却受到一定的限制，脑是血流量较大的器官，但药物在脑组织的浓度一般较低，这是由于血脑屏障所致。在组织学上血脑屏障是由血-脑、血-脑脊液及脑脊液-脑三种屏障的总称，实际上能阻碍药物穿透的主要是前两者。脑毛细血管内皮细胞间紧密连接，基底膜外还有一层星状细胞包围，药物较难穿透。脑脊液不含蛋白质，即使少量未与血浆蛋白结合的脂溶性药物可以穿透进入脑脊液，其后药物进入静脉的速度较快，故脑脊液中药物浓度总是低于血浆浓度，这是大脑自我保护机制。某些脂溶性药物能很快进入脑组织而迅速发挥其药理作用，但很多其他药物，特别是水溶性较高的药物却非常缓慢地进入脑部。治疗脑病可以选用极性低的脂溶性药物，例如磺胺药中的磺胺嘧啶。为了减少中枢神经不良反应，对于生物碱可将之季铵化以增加其极性，例如将阿托品季铵化变为甲基阿托品后不能通过血脑屏障，即不会发生中枢兴奋反应。

药物可以经由脉络丛直接进入侧脑室脑脊液，再由脑脊液通过被动扩散进入脑组织。脉络丛也是有机酸类（如青霉素）从脑脊液经主动转运到血液中去的一个部位。

决定药物通透到脑脊液或进入其他组织速率的主要因素有：药物与蛋白质结合程度、解离度以及油／水分配系数。对高度蛋白结合的药物进入脑的通透率很低；对弱酸或弱碱的解离型药物通透率更低，几乎为零。

新生儿对所给的药物没有选择性或选择性很差，尤其对作用于中枢神经系统的药物格外敏感，这是由于新生儿的血脑屏障发育不完全所致。

5．胎盘屏障（placenta barrier） 胎盘屏障存在于母体循环系统与胎儿循环系统之间，是胎盘绒毛与子宫血窦间的屏障，由于母亲与胎儿间交换营养成分与代谢废物的需要，其通透性与一般毛细血管无显著性差别，只是到达胎盘的母体血流量少，进入胎儿循环要慢一些。例如母亲注射磺胺嘧啶2h后才能与胎儿达到平衡。利用这一原理可以在预期胎儿娩出前短时内注射镇静镇痛药，新生儿不致受到影响。应该注意的是几乎所有药物都能穿透胎盘屏障进入胚胎循环，在妊娠期间应禁用对胎儿发育有影响的药物。药物通过胎盘屏障的透过率是不同的，非离子型的、脂溶性高的药物易于通过，而脂溶性低的、易解离的药物则较难通过。与血浆蛋白结合的药物也易于通过胎盘屏障，进入胎儿。

体内的屏障系统很多，除血脑屏障和胎盘屏障外，还有其他屏障，如血眼屏障。所有屏障都是机体各部分对外源性物质的防御机构，具有重要的生理意义。

（三）药物再分布

吸收的药物通过体循环迅速向全身组织输送，首先向血流量大的器官分布（distribution），然后向血流量小的组织转移，这种现象称为再分布（redistribution），药物一经进入血液，则分布与再分布不断进行，直到从体内完全清除为止。如硫喷妥先在血流量大的脑中发挥麻醉效应，然后向脂肪等组织转移，效应很快消失。经过一段时间后血药浓度趋向“稳定”，分布达到“平衡”，但各组织中药物并不均等，血浆药物浓度与组织内浓度也不相等。这是由于药物与组织蛋白亲和力不同所致。因此这种“平衡”称为假平衡（pseudoequilibrium），这时血浆药物浓度高低可以反映靶器官药物结合量多少。药物在靶器官浓度决定药物效应强弱，故测定血浆药物浓度可以估算药物效应强度。某些药物可以分布至脂肪、骨质等无生理活性组织形成储库，或结合于毛发指（趾）甲组织。药物的pKa及体液pH是决定药物分布的另一因素，细胞内液pH（约为7．0）略低于细胞外液（约7．4），弱碱性药物在细胞内浓度略高，弱酸性药物在细胞外液浓度略高，根据这一原理，弱酸性药物苯巴比妥中毒时用碳酸氢钠碱化血液及尿液可使脑细胞中药物向血浆转移并加速自尿中的排泄，是重要救治措施之一。如药物高度被组织所摄取，则血浆中药物的浓度必然很快下降，使表观分布容积变大。