群体药物动力学的应用

1．群体药动学分析 主要用于临床药物群体药动学参数的估算。以NONMEN为主的群体药动学程序已成功地应用于茶碱、苯妥英、地高辛、苯巴比妥、环孢素、齐夫多定、氨基糖苷类抗生素等药物的群体药动学研究，对临床合理用药提供了有价值的信息。

2．群体药动学与药效学模型结合 人们对药物的药动学特征研究的目的是为了能够制定出比较理想的给药方案，以控制病人的血药浓度以及预测出某一时刻体内药物的水平或浓度。但是，研究药动学本身并不是我们的最终目的，因为药物治疗水平的高低，最终是要以药效来衡量的。控制药效，才是衡量给药方案优劣的基本标准和最后目的。体内药物的量和浓度随着吸收、分布、代谢和排泄（ADME）而不断变化，研究这种变化的科学是药动学（PK）。药物的疗效随着时间的推移也会不断变化，定量研究这种变化的科学是药效学（PD）。表述二者之间定量关系的模型叫药动学-药效学模型（PK-PD）。

以抗生素个体化给药的情况为例，介绍PK-PD模型与个体化给药的关系。测定抗生素药物浓度的原因主要是因为抗生素治疗窗窄，例如：氨基糖苷类和万古霉素。随着近年来治疗药物监测与PK-PD模型紧密联系，即采用群体药物动力学模型预测药效学，取得了很好的效果。现在抗生素群体药物动力学模型的建立已成为一个良好的获取PK信息的方法，大量数据已经证实：抗生素的PKPD模型获得很大进展，抗菌药活性已经和很多参数相联系，比如血药浓度在最小抑菌浓度（MIC）以上的持续时间，MIC比率的最高值或高于MIC比率的AUC值等；例如β内酰胺类抗生素和氟喹诺酮抗生素已经被证实可通过取得临床效果的暴露浓度测定作为效应值。对几种常用的经典抗生素，PK-PD模型都已用于治疗剂量个体化，甚至血药浓度不必测定，直接通过公式推导。

一般来说，PK个体化给药要优于简单的将血药浓度的测定结果与治疗范围简单比较的方法。后者只将测定结果与公开报道的范围比较，判断在范围内还是在范围外，通常是不可靠的信息。而不测定血药浓度，通过公开报道的公式直接推导血药浓度甚至药效将更为简捷、及时、方便、有效，这种方法既极大地减轻病人的取血痛苦，节省大量的人力、物力，又为临床治疗赢得宝贵的治疗时间，提高治疗效果。但此方法必须建立在有可靠的群体药物动力学模型基础上。

PK-PD可以帮助实现抗生素个体化给药，进行剂量调整和剂量设计，提供最优剂量的选择，优化个体化给药方案，确定不同病人群体的抗感染治疗和给药间隔等方面的最合理解释。

3．个体化给药 群体药动学方法在个体化给药中也取得了明显成果，其最重要的途径之一是Bayesian与NONMEN法相结合估算个体药动学参数。该法对初始给药方案没有特殊的限制，对模型也没有限制，所需血样少，也不严格测定时间。大量实验表明，该法可以达到提高疗效和减少不良反应的目的。其基本过程是首先根据群体数据库的信息，结合病人的生理、病理情况估算其药动学参数，然后再结合其血药浓度用Bayesian法求算出精确的个体药动学参数，进而对给药方案进行调节。同时该病人的数据又可反馈回群体数据库中去，使数据库得到扩充。

4．药物生物利用度的研究 NONMEN法已用于估算多种药物的相对生物利用度，与传统方法进行比较，NONMEN法优点为能处理零散数据，能比较个体间变异和直接进行统计分析中的假设检验。另外在模型中引入F参数，可一步得到相对生物利用度。

5．新药开发和临床评价 在新药Ⅰ期临床试验中，目前所采用的PK经典研究方法存在一定的局限性。受试者是健康志愿者或病情较稳定的病人，受试人数较少，少有并发症，尽量避免合并用药，即研究对象基本上属匀质群体。而有些特殊群体如老年人、新生儿、妇女等一般不作为Ⅰ期临床PK研究的对象，但这些群体的PK特征对某些新药最适给药方案的设计与修订至关重要。NONMEN法仅需采血2～3次，很适合开展这类PK-PD的研究。美国食品与药品监督管理局（FDA）已同意对婴儿及肿瘤病人等群体可采用NONMEN法进行新药临床PK的评价。