药物在体内的过程包括吸收、分布、代谢和排泄,已经发现许多药物的体内过程具有不同程度的节律性变化。有些药物仅在一种环节具有节律变化,有些药物则在两种或两种以上环节有节律变化。
1.吸收的时间节律 吸收过程仅发生在血管外给药的情况下,主要有消化道给药和局部注射给药,药物吸收过程的时间节律主要表现在吸收速率和吸收程度上,昼夜节律对吸收过程的影响可以发生在不同环节上,致使某些吸收动力学参数产生显著变化。一般来说,吸收过程具有昼夜节律变化的药物多半具有依赖某些因素的特性,其主要因素有:胃液的pH及胃液分泌量有着明显的昼夜变化节律,pH在8:00最高,22:00最低;胃液分泌量在6:00最低,22:00最高。胃排空的速率和小肠蠕动速率有着明显的昼夜节律性,晚间的胃排空速率较白天减少,小肠蠕动速率也是晚间低于白天,这使得某些依赖胃排空速率和小肠蠕动速率的药物吸收过程有着明显的昼夜节律性。药物的溶解性不同也会引起吸收速率的昼夜变化节律不同,如脂溶性强的药物在晚间吸收较早晨快。
2.分布的时间节律 影响药物分布过程昼夜变化的因素也很多,有机体方面的因素,也有药物方面的因素。机体方面如血容量和组织器官的血流量、组织细胞膜通透性、细胞外液的pH等,药物方面如药物的血浆蛋白结合率、药物的理化性质等。一般来说,血流丰富的组织药物分布较多,血流量的昼夜变化就能引起组织中药物分布的变化。
3.代谢的时间节律 药物的代谢主要在肝脏进行,受两种因素的影响。一是药物进入肝脏的数量,这与肝血流有关;二是酶对药物的转化速率,这与酶的含量和活性有关。有报道静脉注射吲哚花青绿后在不同时间点测定其血浆药物浓度,结果发现8:00肝血流量最高,14:00时最低,而肝血流量的昼夜变化是引起某些药物血药浓度、肝清除率变化的主要原因。在研究肝药酶的节律变化时发现,肝微粒体细胞色素P450氧化酶系有明显的昼夜节律变化,其他很多的药物代谢酶也有同样的变化,如曾照宏等的研究表明,大鼠夜间对中毒剂量氨茶碱吸收快、消除快,呈快速消除,表明在大鼠体内快速消除是一种不可忽视的因素。许多研究证实,大鼠体内的茶碱是通过肝微粒体酶和黄嘌呤氧化酶代谢,茶碱夜间呈快速消除,可能与大鼠夜间肝药酶活性增加有关。
4.排泄的时间节律 许多药物及其代谢产物在经肾排泄过程中,往往要经历肾小球滤过、肾小球分泌及肾小管重吸收三个环节中的一个或两个。在动物及人均已发现肾脏的排泄过程有昼夜节律变化,以致引起药物排泄的相应变化。这种变化主要体现在肾排泄速率和肾排泄量上。现在的研究结果已表明,引起肾排泄昼夜变化的主要原因是肾血流量和尿液pH的昼夜变化所致。对单纯由滤过方式排泄的药物,肾血流量的昼夜变化对肾小球滤过率有重要影响,这主要与体循环血压的昼夜变化、体内血管紧张素Ⅱ和血升压素的昼夜变化有关。尿液的pH一般在4.5~8.0,除了受饮食影响较大之外,昼夜变化对其也有影响,表现在活动期pH升高,休息期降低。如Ritschel报道苯丙胺是弱碱性药物,在夜间尿液pH低时,其尿液排泄速率高;白天尿液pH高时,则尿液排泄速率低。
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