老年人药物动力学的改变

1．吸收 老年人口服药物吸收与成年人相似，但老年人由于胃黏膜萎缩、绒毛变短及胃壁细胞功能下降致胃酸分泌减少，因而使弱酸性药物排泄加快，导致血药浓度降低而影响其功效；在胃的酸性环境水解而生效的前体药物，在老年人缺乏胃酸时，其生物利用度大大降低，特别是不易溶解的药物和固体剂型药物。而胃肠蠕动减弱，影响崩解速度和溶解速度，会使某些药物的达峰时间延长，血药峰浓度降低。胃排空减慢、胃排空时间延长，延缓了小肠吸收，同时又使药物在小肠内转运时间长，使某些主要在小肠吸收的维生素类吸收更完全。而老年人肠蠕动减弱，腹肌伸展力消失，肠壁血流量减少也会影响药物的吸收。老年人局部组织血循环较差，皮下或肌内注射药物吸收慢而不规则，生物利用度低。可见，依成人而定的用药剂量不能完全适用于老年人，对危重或紧急状态的老年病人，宜静脉给药，但对安全范围小的药物，如地高辛则不要静脉给药。

2．分布 药物吸收后在体内的组织分布状况与成年人不同，受很多因素影响。首先是血流的变化，心输出量随着年龄的增长而减少，导致肝、肾血流减少。其次是机体内环境的变化，老年人由于细胞功能减退，体液总量减少，细胞内液减少，体内脂肪比例逐渐增加，而无脂肪组织的比例则由82%降低到64%。随着体内构成的改变，药物的分布亦随之改变。体内pH的变化也能影响药物的分布，老年人血液pH变化不大，但由于老年人应激能力差，对血液pH不能很好维持。因此对水溶性药物的分布容积减少，而对脂溶性药物的分布容积增多，药物易蓄积于中央室。如地西泮、苯巴比妥类等脂溶性药物，暂时蓄积于脂肪组织，在老年人组织内的分布较高，体内维持时间长，作用持久；而水溶性大的药物，如阿司匹林、苯妥英钠、哌替啶、地高辛等在脂肪组织中分布较少，在血中浓度高，呈零级动力学消除，即使用平均剂量也易产生蓄积中毒。

而且老年人血浆蛋白的减少及老年人多服用其他药物的竞争作用，使得某些与蛋白高亲和力的药物不易吸收。与药物结合的蛋白主要是清蛋白，老年人因肝脏合成清蛋白的能力降低，血中清蛋白含量减少，因此与药物的结合减少，而游离药物浓度升高，老年人血浆蛋白结合率一般比成年人减少20%，对与血浆蛋白结合率高的药物，如D-860、磺胺类药物、保泰松、华法林、苯妥英钠等在老年人血浆中游离型药物增加，而分布容积也相应增加，药效增强。此外，老年人体液总量减少，药物分布容积也比成年人相应减少，因而肾清除率下降，血浆药物浓度随之升高。合并用药时，特别是应用血浆蛋白结合率都很高的药物时，可产生药物间的竞争现象，例如老年人血浆中未结合的水杨酸在一般情况下占30%，当用两种以上的药物时，这个比例可以增加到50%。原因是其他药物与血浆蛋白结合导致水杨酸与血浆蛋白结合率降低。既可以增强药效，又可能增加毒性。

红细胞也可与药物结合，老年病人这一结合能力也降低，即随着增龄与红细胞结合减少，如喷他佐辛、地西泮、哌替啶等，由于与红细胞结合减少而血药浓度增高，在老年病人血中的游离药物浓度升高，也可引起药物不良反应。药物除了与清蛋白、红细胞结合外，还可与α1-酸性糖蛋白（AGP）结合。如含有盐基的利多卡因、普萘洛尔、奎尼丁等可与AGP结合。老年人这一结合能力下降，使用这些药物时可能引起严重后果。这些药物有心脏毒性，故老年人使用时应调整剂量。

所以，老人用药一定要根据其自身特点，不能简单在用量上加、减来确定给药剂量。

3．代谢 老年人肝脏体积变小，肝细胞数目减少，肝脏血流量也比成年人低，而且随着年龄的增长，肝微粒体酶活性下降，药物代谢能力下降，这些都可导致一些药物代谢和清除减慢，半衰期延长。老年人使用常规剂量的经肝脏代谢的药物如氯霉素、洋地黄毒苷、普萘洛尔等，半衰期延长，可产生蓄积中毒，引起药物不良反应。

药物口服吸收后，首先经过肝脏适当减活后进入血液，称为首关效应，老年人的肝脏血流量比成年人低，肠道的血流量也减少，所以首关效应减弱，使血药浓度升高。如果老年人使用有首关效应的药物如非洛地平、普萘洛尔时，应调整用量及给药间隔，否则可致药物不良反应，如各种心律失常等，致使药物的不良反应增加，为防止药物蓄积中毒，老年人应用对肝脏有损害的药物要减量，使用对肝脏有损害的药物，如氯氮、地西泮、氯丙嗪、抗结核药、抗癌药等，应注意临床变化的观察，定期检查肝功能，严格控制给药剂量和疗程。

4．排泄 肾脏是排泄药物、维持体内水电解质平衡、酸碱平衡的主要器官，多数药物以原型及代谢物的形式由肾脏排出体外。老年人随着肾实质重量的减少，表面积与容积也减少，肾小球滤过率降低，肾血流量也降低。肾脏对药物的排泄功能下降，这些因素使得药物排泄明显少于成年人，使药物血药浓度增高或延缓药物机体消除，致使大多数经肾排泄的药物的消除半衰期延长，如地高辛、苯巴比妥、β内酰胺类、氨基糖苷类抗生素等。老年人使用主要经肾脏排泄的药物要特别注意调整给药剂量，以免产生药物不良反应，尤其是那些本身具有肾毒性的药物。随着年龄的增长，肾脏的重量减轻、肾单位减少，在估计老年人肾功能时，不应以血浆肌酐作为指标，因为老年人和成年人的血浆肌酐差别不大，但肾小球滤过率则相差较大。对老年人应以内生肌酐清除率作为估计肾功能的指标。所以老年人比成年人更易发生药物不良反应，甚至发生蓄积性中毒，导致肾衰竭。因此老年人用这类药物时要根据其肾清除率调节剂量和给药间隔。在应用主要通过肾脏排泄或对肾脏有损害的药物，如地高辛、庆大霉素、乙胺丁醇等药物时，还应注意临床监护，尽量减少合并用药，特别是竞争同一排泄途径的药物。通常监护的方法并以测定肌酐清除率来评价肾小球滤过功能。

综上所述，老年人用药并非只需简单地按年龄、体表面积等因素依据成人量估算。他们的生理结构特点导致给药剂量、剂型、用药间隔等都与成年人有较大差异。这就使得各种药物的不同年龄组的药物动力学研究显得尤为重要。不同老年人其药动学的改变程度不尽相同，因此应特别强调老年人用药个体化，其给药剂量、给药间隔应根据病人的疗效、临床体征、药物不良反应而进行调整，使疗效最佳，不良反应最小。