性别对药物处置的影响

在药物动力学中，与性别有关的差异主要表现在吸收和生物利用度的不同上，从理论上讲，与性别有关的月经周期变化对胃肠吸收和胃排空率是有影响的。另一方面，由于女性脂肪组织的比例较大，在药物分布上也会存在差异。再一点是生物转化，由于性别不同，可使Ⅰ相（细胞色素P450）和Ⅱ相代谢（尤其是葡萄糖醛酸化）显示出相互矛盾的结果，而且受体密度和敏感性以及酶活性也存在性别差异。

例如男性对对乙酰氨基酚及阿司匹林的清除率分别高于女性40%及60%。女性月经期不宜服用抗凝血药以免盆腔充血月经增多。一般认为女性对药物的敏感性大于男性，这是根据临床观察，并根据雄性大鼠对药物的代谢比雌性大鼠快得多的事实，这可能与女性的主观反应更为明显有关。可是，其他动物并不像大鼠那样有如此明显的差别。另一个因素可能是女性的肾小球滤过率稍慢。少数药物在长期服用后，导致在体内有相当的蓄积。激素药物能不同地影响男性和女性。药物的药物动力学还可能进一步受到外源性雌激素的影响。例如，口服避孕药和绝经期后的雌激素替代疗法。甚至受体密度和敏感性以及酶活性也存在性别差异。

1．药物的吸收方面 胃酸分泌、胃排空时间和药物通过肠腔速率均受性别的影响。固体物质从胃中排空在女性体内比在男性体内慢，这种性别差异可能与类固醇激素水平的差异有关。如在女性体内阿司匹林的吸收速度较快，但生物利用度没有性别差异；女性胃中乙醇脱氢酶的活性显著低于男性，可引起乙醇代谢的性别差异。

2．血浆蛋白结合率方面 血浆中与药物结合的主要蛋白—清蛋白的浓度较少受性别影响。雌激素可使血浆中α1酸性糖蛋白（AAG）的浓度下降，因此，在女性体内比在男性体内AAG的血浆浓度稍低。脂蛋白浓度也存在性别差异，但由此引起的药物动力学的性别差异很小。在女性体内丙米嗪的血浆蛋白结合率较低，这是否有临床意义目前还不清楚。

3．组织分布方面 通常，男性的体重较重，器官的体积和血流较大；在女性体内，脂肪所占比率较高，这会导致药物在分布上存在差异。一些氟喹诺酮类药物（如氧氟沙星和氟罗沙星）在女性体内的分布容积较小，口服清除率较低，这些性别差异主要是体重的影响，因为以体重进行校正后，这些性别差异即消失。亲脂性药物（如曲唑酮和舒芬太尼）在女性体内的分布容积较大，在相同年龄、相同体重的女性和男性病人体内，万古霉素在女性体内的分布容积较大，在肥胖人体内这种性别差异更大，说明万古霉素在女性体内更多地分布在脂肪组织内。

4．代谢方面 Ⅰ相反应中CYP的性别差异在药物动力学的性别差异中有重要作用。CYP3A约占人肝脏CYP总量的30%，肠壁组织CYP总量的70%。在肝脏中红霉素经CYP3A4代谢为N-去甲基红霉素，N-去甲基红霉素从胆汁中清除，脱去的甲基经氧化代谢最终形成CO2。受试者服用14 C甲基标记的红霉素后，通过测量其呼气中14 CO2的产率可评价人肝脏CYP3A4的活性。结果发现，红霉素在女性体内比在男性体内的代谢速率快25%，在女性体内红霉素的清除率也较高，且这种清除率的差异不是因为蛋白结合率的差异。在女性体内，许多其他的CYP3A4底物（如替拉扎特、维拉帕米、地西泮、甲泼尼龙、硝苯地平和环孢素）的清除率也较高，差异在20%～40%。大量研究表明，CYP3A4活性的性别差异可能与类固醇激素的性别差异有关，类固醇激素（如雌激素和黄体酮）是CYP酶的竞争性抑制剂，它还可在基因表达水平调节CYP3A4的活性。在体外肝微粒体中，不能观察到CYP3A4的性别差异，因为在体外不存在激素的性别差异。除了CYP同工酶外，其他一些介导Ⅰ相代谢反应的酶系统也存在性别差异。Ⅱ相反应中的尿苷-5-二磷酸葡萄糖醛酸转移酶（UGT）介导许多药物和内源性化合物的结合反应。女性比男性UGT的活性低，可引起一些药物葡糖醛酸结合反应的性别差异。如对乙酰氨基酚葡糖醛酸结合物的形成就受性别的影响，女性比男性UGT的量少，活性较低。儿茶酚胺氧位甲基转移酶（COMT）对儿茶酚胺类药物（如左旋多巴和甲基多巴）的代谢起重要作用。在红细胞和肝组织中，女性比男性的COMT活性低20%～30%，这是雌激素对COMT的基因转录向下调节作用的结果。

5．排泄方面 肾脏清除可分为过滤、分泌和再吸收3个过程。男性肝肾血流量和肾小球滤过率较女性高也是导致男女用药差异的重要原因。以体表面积校正后，男性比女性的肾小球滤过率约高10%，这可以解释为什么男性比女性对地高辛的清除率高12%～14%。地高辛主要通过肾脏清除，肾小球滤过率与体重呈正相关。当用血清中肌酐水平估计肾小球滤过率、计算地高辛或其他药物剂量时，必须考虑到性别差异，因为男性比女性能产生更多的肌酐。

6．性别对使用各种药物的影响

（1）心血管药物阿司匹林：研究发现，妇女在月经周期的中期对阿司匹林的吸收最慢，表明激素对吸收的影响。口服阿司匹林后，未服用过口服避孕药的女性水杨酸的清除率低于男性。此结果可能与男性的甘氨酸结合通道的活性增加有关。而服用过口服避孕药的女性与男性比较，对水杨酸的清除率无差异。这可能是由于口服避孕药对甘氨酸和葡萄糖醛酸的结合途径产生的诱导作用所致。

（2）钙拮抗药：维拉帕米的药动学和药效学研究表明，男性与女性的差异主要取决于年龄的影响。但女性与年龄相关的清除率降低要比男性明显。硝苯地平通过CYP3A系统大部分被代谢，而后者占细胞色素P450系统的30%，因此，该药绝大部分由肝清除。女性的肝微粒体CYP3A活性要明显高于男性。

（3）地高辛和抗心律失常药：地高辛在肾清除率上的差异与性别有关。体外研究表明肝葡萄糖醛酸化速率的差异与性别有关。奎尼丁和奎宁在排泄时显示出与性别有关的差异是因肾小管分泌阳离子的速度不同所致；或者这些药物的肝清除率与利多卡因一样，部分代谢性清除受到CYP3A支配。

（4）茶碱：12例男性与12例未服用口服避孕药的女性，单剂量（6mg／kg）口服或静注氨茶碱后，女性的t1／2（吸烟与不吸烟者分别为4．6h和6h）明显较男性短（吸烟与不吸烟者分别为6．9h和9．3h），由于两个性别组中的总清除率和分布容积并无明显差异，因此，与性别有关的差异可以用肝氧化酶系统（CYP1A2和CYP3A4）的差异解释。

（5）苯二氮类：这类药物主要经过微粒体氧化途径代谢（如氯氮、地西泮），有明显的性别相关差异。女性服用此类药物的t1／2通常比男性要长。年轻女性（＜40岁）服用地西泮后，体内分布容积及总清除率都较年龄相当的男性高。对与性别有关的血浆蛋白结合的差异进行校正后，这些差异甚至更为明显。奥沙西泮和替马西泮几乎全部都与血浆蛋白结合代谢，因为男性的结合率高于女性，所以女性的排泄率低于男性（1∶1．5）。

（6）抗抑郁药和神经松弛药：有研究表明，女性使用丙米嗪的稳态血药浓度高于男性，代谢也较快。另一方面，男性用此药的疗效比女性更好，这可能与男性可致丙米嗪结合位点的密度较高有关。妇女使用氯丙嗪时的血药浓度也要明显高于男性。因此，妇女需用较低剂量，且发生运动障碍的机会也较多。雌激素通过与多巴胺受体相结合可产生抗多巴胺能的作用，尤其是绝经后的妇女较年轻妇女更易引起此种副作用。如果用锂制剂治疗，女性更易发生药品不良反应，尤其是锂引起的甲状腺功能减退，这种疾病在妇女中比较常见。

（7）朱伟等研究性别差异对健康人口服大黄水提物后大黄酸在人体内药动学过程的影响。结果表明大黄酸在男性组的t1／2、MRT、AUC0-∞较女性组要小（P＜0．05），而其他主要药动学参数之间无显著性差异，朱伟等的研究说明性别会影响大黄酸在体内的消除，大黄酸容易在女性体内蓄积，致使药物的作用增强。

许多药物的药动学和药效学数据已揭示了与性别有关的差异。从安全角度考虑，在早期的临床试验中，应该有一定数量的女性参与，以便进一步认识激素对疾病与治疗的影响。对已发现存在与性别有关差异的药物，更应重视这些药物的长期治疗效果和安全性。