药品不良反应发生的原因

（一）药品方面的影响因素

1．药理作用 很多药品在应用一段时间后，由于其药理作用，可导致一些不良反应，例如，长期大量使用糖皮质激素能使毛细血管变性出血，以致皮肤、黏膜出现瘀点、瘀斑，同时出现类肾腺上皮质功能亢进症。

2．药品的杂质 药品生产中可能混入微量高分子杂质、赋形剂等，如胶囊的染料常会引起固定性皮疹。青霉素变态反应是因制品中含微量青霉素烯酸、青霉素噻唑酸及青霉素聚合物等物质引起的。

3．药品的污染 由于生产或保管不当，使药品污染，常可引起严重反应。

4．药品的剂量 用药量过大，可发生中毒反应，甚至死亡。

5．药品的剂型 同一药品由于制造工艺和用药方法的不同，会影响药品的吸收与血药浓度，亦即生物利用度有所不同，如不注意掌握，容易引起不良反应。

6．药品的质量 同一组成的药品，因其厂家不同，制剂技术差别、杂质的除去率不同，而影响其不良反应的发生率。

（二）机体方面的影响因素

1．种族差别 一些药品的不良反应在不同种族或民族的用药者身上存在差异。许多药物进入人体内需要经过乙酰化过程而被代谢转化，乙酰化过程分快型和慢型。在日本、爱斯基摩人中慢乙酰化者很少，中国人中慢乙酰化者占26．5%。而欧美白种人中，慢乙酰化者占50%～60%。甲基多巴所诱发的溶血性贫血在不同种族间的发生率是不同的。如服用此药，高加索人直接抗球蛋白试验则15%出现阳性，而服用此药的印第安人和非洲人以及中国人都未发生阳性。

2．性别 在发生药物性皮炎中，男性与女性比约为3∶2。保泰松和氯霉素导致的粒细胞缺乏症，女性比男性高3倍，氯霉素引起的再生障碍性贫血则为2倍。据Hurtwity报告：不良反应男性发生率占7．3%（50／682），女性则为14．2%（68／478）。女性在月经期、妊娠期、哺乳期服药时，不良反应需特别注意。例如：妊娠时的生理变化可影响药物的体内过程。妊娠时血浆容量最大可增加40%，组织液容量在前6个月中成比例减少，从第7个月开始，组织液容量快速增加，然后在产后2个月内缓慢减少而达到正常。这种变化表明，水溶性药物的剂量在妊娠期间应当增加。

3．年龄 老年人、少年、儿童对药物反应与成年人不同，老年人由于不同程度的脏器功能退化，药物代谢速度减慢，血浆蛋白浓度减少，与药物结合能力也降低。据统计，不良反应发生率，60岁以下者为6．3%（42／ 667），而60岁以上者为15．4%（76／493），如老年人使用苯妥英钠，血浆蛋白的结合率较45岁以下的人低26%。老年病人使用清除率随年龄增长而显著降低的药物时而未减量，极易发生不良反应，尤其是血浆半衰期长的药物更易发生。如吡罗昔康（piroxicam），其血浆半衰期为48h，而70岁以上的老年病人可达72h。若每日给药一次，2周后体内总药量为首次剂量后的4倍，只有在用药1周后显著减少剂量或是延长给药间隔才能避免严重不良反应。一般来说，婴幼儿较成人易发生不良反应的原因有：脏器功能发育不健全，药物代谢速度较成人慢，肾排泄较差，作用点上药物作用的感受性较高，且易进入血脑屏障等。对中枢抑制药、影响水盐代谢和酸碱平衡的药物容易引起不良反应。

4．个体差异 由于人与人之间酶系统、遗传、新陈代谢等方面存在差异，药物的代谢受遗传因素的控制则十分明显。由于遗传的关系，药物不仅表现出代谢速率的个体差异，而且还表现出代谢产物类型的个体差异。许多药物在使用同一剂量后，不同个体的血浆稳态浓度差别很大，因而有的个体可能因药物浓度过低而无治疗作用，但另一些个体则因血药浓度过高而有严重的不良反应。而且，有些药物的代谢产物可有药理作用和毒性作用。遗传控制的药物代谢个体差异在一些经水解、氧化和乙酰化代谢的药物中特别重要。例如，对水杨酸钠的不良反应就有个体差异。300例男性病人用水杨酸钠治疗，约有2／3的病人在总量为6．5～13．0g时发生不良反应，但在总量仅为3．25g时已有不少病人出现反应，也有个别病人在总量达30．0g左右时才出现反应，引起反应的剂量在不同个体中相差可达10倍。有时，个体差异也影响药物作用的性质，例如巴比妥类药品在一般催眠剂量时，对大多数人可产生催眠作用，但对个别人不但不催眠甚至引起焦躁不安、不能入睡。另外，环氧化物水解酶活性有显著的遗传性个体差异，淋巴细胞缺乏这种酶的个体不能使环氧化代谢产物解毒，因而发生超敏反应综合征。

5．病理状态 病理状态能影响机体各种功能，因而也能影响药品作用。

（1）肝脏疾患：肝脏疾患可降低某些主要经肝脏代谢而消除的药物代谢，引起血浆药物浓度升高，导致不良反应。例如肝硬化时因利多卡因的代谢受损，引起严重的中枢神经系统毒性。肝脏疾患时也可因一般代谢过程紊乱而引起对某些药物的敏感性增高。例如肝硬化病人对氯丙嗪和单胺氧化酶抑制剂特别敏感。

（2）肾脏疾患：肾脏疾患时可因降低主要经肾脏排泄的药物或活性代谢产物的清除，导致它们的血浆药物浓度升高，引起不良反应。同时也可因肾脏疾患引起对药物的敏感性改变而产生不良反应。此外，还可因药物本身加重肾脏的损伤而引起不良反应。地高辛如果在有肾功能损伤的病人中使用常规剂量，则将不可避免地产生很高的血药浓度而引起地高辛毒性反应。氨基糖苷类抗生素在肾脏病人中如果不减少剂量，则易引起耳毒性。

（3）药物受体异常：由于某些靶器官代谢改变，药物受体出现异常，引起受体敏感性改变，导致不良反应发生。在低血钾时，机体对地高辛的毒性反应敏感性增高。在呼吸抑制或垂体功能减退时，催眠药可引起过度的中枢抑制。

6．血型 据报告，女性口服避孕药引起血栓症的发生率A型血较O型血者高。

7．营养状态 饮食的不平衡亦可影响药品的作用，如异烟肼引起的神经损伤，当处于维生素B6缺乏状态时则较正常情况更严重。

（三）用药方法的影响因素

1．用药不当 误用、滥用、处方配伍不当，病人滥用药品等均可发生不良反应。

2．用药途径 给药途径不同，关系到药品的吸收、分布，也影响药品发挥作用的快慢强弱及持续时间。例如静脉滴注直接进入血液循环，立即发生效应，较易发生不良反应；口服刺激性药品可引起恶心、呕吐等。

3．用药时间过长 用药时间越长越易发生不良反应，甚至发生蓄积作用而中毒。

4．药品相互作用 适当的合并用药能引起疗效增强，减少不良反应。但联合用药不当，会产生不良的相互作用，特别是代谢途径或者作用部位相同的药物合用时，同时应用多种药物可因药物的相互作用而引起不良反应增多。而且不良反应的发生率亦随合并用药品种数的增加而增高，据报道5种药并用的发生率为4．2%，6～10种为7．4%，11～15种为24．2%，16～20种为40%，21种以上达45%。

5．药品减量或停药 减药或停药也可引起不良反应，例如使用糖皮质激素如减药过速时，会产生反跳现象。典型的例子是阿片类药成瘾的病人一旦停药则出现戒断症状，引起精神萎靡、全身不适、流泪、流涕、呕吐、腹泻，甚至虚脱。抗精神病药的突然停药可引起锥体外症状和精神障碍。抗帕金森症药物，特别是金刚烷胺，突然停药可致原有疾病加重甚至致命。

（四）其他影响因素

1．药物的间接反应是指对第三者、而不是对服药病人本人产生的不良反应。即不影响用药个体，而对另外的机体产生作用。例如许多药物在妊娠病人使用时可引起胎儿畸形，如妊娠时使用己烯雌酚治疗时可引起子女在十多岁时发生阴道癌。

2．酒的酶促、酶抑作用及抑制非微粒体酶系产生的不良反应。

3．饮茶、吸烟、饮食引起不良反应。