疾病状态对药物处置的影响

（一）胃肠道疾病

胃肠道疾病能改变口服药物的吸收。胃排空是决定药物吸收速率的主要因素之一，也影响药物的吸收量，很多胃肠道疾病会改变胃的排空速率，如急性腹痛、肠梗阻、胃溃疡等可减慢胃排空，而十二指肠溃疡、胃肠切除、腹腔疾患等则可加速胃排空。

小肠疾病时，绒毛与微绒毛被破坏，减少药物吸收的有效面积；肠腔pH改变可降低黏膜中酶的活性。肝肠循环改变对药物吸收的影响没有一个固定的模式，如对氨苄西林不影响吸收，对阿莫西林降低吸收，而对林可霉素等则增加吸收。

胰腺疾病能产生脂肪泻（steatorrhoea），减少脂溶性药物的吸收，可显著地降低林可霉素的吸收。

（二）药物代谢酶基因多态性相关的疾病

与疾病相关的代谢酶基因多态性会引起药物代谢能力的改变。假如病人存在与所患疾病相关的药物代谢酶基因多态性，那么相应的药物代谢能力受到了影响，在临床上应注意剂量的调整。例如，中国汉族乳腺癌病人的CYP3A4活性与健康对照组比较显著增加。那么一些经CYP3A4代谢的化疗药物及其辅助用药（例如多柔比星、长春新碱、他莫昔芬、昂丹司琼等）的剂量应增加。

（三）糖尿病

研究显示糖尿病病人的药物代谢受糖尿病类型、是否接受治疗、治疗的有效性、年龄及性别的影响。

1．1型糖尿病 在未经治疗的1型糖尿病病人中安替比林的清除异常迅速，胰岛素治疗后安替比林的清除恢复正常。在对胰岛素治疗反应不够的16～59岁的男性病人中，安替比林的清除加快，但增加胰岛素剂量后安替比林清除恢复正常。而对胰岛素治疗反应不够的女性病人，与对照组相比安替比林清除并无异常。提示对于1型男性糖尿病病人，接受胰岛素治疗或胰岛素加量时，应注意先前合并用药的剂量调整。若仍维持合并用药原先的有效剂量，则接受胰岛素治疗后不良反应可能增加。1型糖尿病对药物代谢的影响主要是集中于CYP1A2活性增加，对CYP2D6和N-乙酰化转移酶（NAT2）活性无影响。Wang等还发现1型糖尿病病人的CYP2E1mRNA水平与健康志愿者相比显著增加。1型糖尿病对其他药物代谢酶的影响需要进一步考察。

2．2型糖尿病 2型糖尿病病人的CYP2E1mRNA水平与健康志愿者相比显著增加。而且与1型糖尿病病人和健康志愿者相比，氯唑沙宗在2型糖尿病病人中的血浆药-时曲线下面积（AUC）显著降低，而口服清除率增加2倍。提示在2型糖尿病能使CYP2E1活性增加，临床上应注意主要经CYP2E1代谢的药物（例如含氟吸入麻醉药、氯唑沙宗、对乙酰氨基酚）的剂量调整。

与非糖尿病病人相比，2型糖尿病病人中尼索地平的血浆清除率显著降低。静注利多卡因30min后，利多卡因与脱乙基代谢物的血浆浓度比显著升高。提示2型糖尿病病人的CYP3A4活性下降。

高微微等对合并糖尿病肺结核病人和无糖尿病结核病病人的研究表明，主要以原型经肾脏排泄的常用药物氧氟沙星，在两组中的各药动学参数比较均出现统计学差异（P＜0．05或P＜0．01）。提示临床对合并糖尿病肺结核病人，在用氧氟沙星时应进行血药浓度监测，以调整剂量，或在安全范围内选偏低剂量更合适，防止蓄积而导致毒性反应。对此类病人在确定给药剂量和给药间隔尤为重要。

（四）肝胆疾病

肝脏是药物代谢的主要器官，影响很多药物处置，肝脏疾病包括多种类型病理生理状况的紊乱，不易预测它对药物代谢的影响，应该考虑的因素很多。

1．对药物吸收的影响 肝胆疾病可使吸收发生改变。口服药物在小肠吸收后，通过门静脉进入肝脏，有些药物首次通过肝脏时就发生代谢，使进入体循环的药量减少，这种现象称为首关效应。有些药物的首关效应大，如普萘洛尔的口服吸收率为90%，但首关消除达60%～70%，其生物利用度为30%。当肝功能不全时，首关消除降低，普萘洛尔的血药浓度升高，故应降低剂量。例如，肝脏对阿司匹林、哌唑嗪、普萘洛尔、异丙肾上腺素、利多卡因、氯丙嗪、哌甲酯、吗啡、哌替啶等药有很强的首关效应，肝病时口服给药可使这些药物的首次通过肝脏代谢受阻，从而增加了它们的生物利用度，血浆中的药物浓度升高。

2．对药物分布的影响 药物吸收进入血液后，大部分能不同程度地与血浆蛋白结合，酸性药物主要是与清蛋白结合，碱性药物则与α1酸性糖蛋白结合，还有少数药物与球蛋白结合。不同药物的血浆蛋白结合率不同。结合型药物与游离型药物之间处于解离平衡状态，只有游离型药物才能发挥其效用。肝胆疾病可引起血浆蛋白结合率的改变。当肝功能不全时，肝脏制造清蛋白的能力明显下降，结合型药物减少，游离型药物含量增多，如果按常规剂量给药就容易出现不良反应。例如，肝性脑病的病人对镇静药及麻醉药十分敏感，就是因为血浆游离型的药物浓度高，到达中枢的药量增多所致。因此在肝病时，有必要减少在肝脏代谢药物的剂量。如肝硬化病人甲苯磺丁脲的游离药物分数增加115%，而苯妥英钠增加40%。

3．对药物代谢的影响 肝脏微粒体混合酶系统是药物代谢的主要功能酶系统，存在于肝细胞的滑面内质网内，在肝脏内含量丰富，故称为肝药酶系统，能代谢大多数药物。药物的生物转化可分为两个步骤：第一步，在酶催化下进行氧化、还原或水解，药物经这一转化，使药物的活性增强、失活或无改变。第二步，与体内某些物质（如葡萄糖醛酸、甘氨酸或硫酸等）相结合或甲基化、乙酰化，使其极性增大、水溶性增加，利于药物排出体外。该系统中主要酶为细胞色素P450。此酶活性有限，个体差异很大，遗传、年龄、营养状态、机体状态和疾病等均可导致酶的活性降低，药物的代谢速率减低，血液中的原型药物浓度增高。在慢性肝病的后期有肝细胞坏死和纤维化，肝的组织结构发生变形和生成结节，此时肝血流不能灌注，同时，到肝静脉旁路的直接门脉导管有大面积的炎症，减少了由门脉流入肝细胞的血量。肝血管解剖学的变形，使肝血管的阻力增加，产生门脉高压症。肝功能受到损坏时，表现为蛋白结合、血浆清蛋白和凝血因子的减少，肝组织中混合功能氧化酶浓度也下降。肝功能障碍时，易被肝摄取并代谢的药物，清除率约可减少50%，血浆半衰期明显延长。而不易被肝摄取或在肝脏中较少代谢的药物，生物转化受影响较少。

4．对药物排泄的影响 某些大分子药物（如利福平、红霉素等）主要经胆汁转运排泄，当慢性肝损害时，胆汁的分泌排泄障碍，导致这些药物排泄受阻，使血浆内药物浓度升高，药物的不良反应增强。

以下举例说明肝损伤对药物动力学的影响：

（1）孙雯等在研究服用环孢素A（CsA）胶囊后发生肝功能异常者的血CsA药动学时发现，轻度肝功能异常者与肝功能正常病人在浓度谷值（C0）、达峰时间（tmax）、峰值浓度（Cmax）、浓度时间曲线下面积（AUC）方面的差异并不显著，但轻度肝功能异常者的清除率（CL）略低于肝功能正常病人，而中度及重度肝功能异常者的药动学参数与肝功能正常者的差异有显著性。随着肝功能异常程度的加重，C0有明显上升的趋势，Cmax有明显下降的趋势，tmax明显延长，中、重度肝功能异常者的C0与AUC的相关性差；说明病人的肝功能状态影响CsA的吸收及代谢，肝功能异常（特别是中、重度胆汁淤积）使CsA的吸收减少、延缓，并使CsA的代谢减慢，临床上可以观察到有部分中、重度肝功能异常的病人，虽然其C0值高于同期正常病人，但其AUC值却低于同期正常病人。因此，在治疗轻度肝功能异常病人（尤其是胆红素轻度增高者）时，可以考虑适当减少CsA的用量，这样既可减少CsA对肝脏的毒性，使其AUC值与同期正常病人相比并未出现明显差异，而移植肾又不会由于减少了CsA的用量而发生排斥反应。

（2）张小林对肝功能不全时氟喹诺酮类药物药动学的研究中指出，氟喹诺酮类药物在体内主要是通过肾、肠道以原型药物排泄以及肝脏代谢而清除。但在肝硬化尤其是失代偿性肝硬化时，其药动学参数也发生明显的变化。主要由于在肝硬化时，肝脏灭活醛固酮、血管紧张素等物质能力明显降低，产生高醛固酮、高血管紧张素血症，导致体内水钠潴留，肾血管收缩，肾血流量减少，因而经肾小球滤过及肾小管分泌的药物减少，而肾小管重吸收增加，这种变化在代偿性肝硬化时就已发生，而在发生肝肾综合征的病人更加明显，从而导致氟喹诺酮类药物的清除发生障碍，引起其药动学改变。例如，氧氟沙星在体内绝大部分（约90%）通过肾以原型从尿中排泄，仅5%在体内代谢。但在肝硬化病人，氧氟沙星的清除半衰期（t1／2）也显著延长，这是由于这些病人的肾小管对其分泌功能的降低所致。

（3）马民玉等对肝功能异常病人硬膜外注射罗哌卡因的药效学和药动学的研究中发现，当采用硬膜外阻滞复合全身麻醉（0．75%罗哌卡因2mg／kg）时，肝功能异常组与正常组相比，罗哌卡因的血浆峰浓度（Cmax）升高，消除半衰期（t1／2）延长，曲线下面积（AUC）增加，清除率（CL）降低，消除速率常数（K10）减小（P＜0．05或0．01）。提示阻塞性黄疸及伴有的病理改变如内毒素血症和肝功能异常等影响了罗哌卡因硬膜外阻滞的药动学特征，其原因可能为：①肝脏有效血流量减少；阻塞性黄疸病人胆道内压力增加，胆系扩张，使门静脉血流减少；末梢血管对压力反应降低，肝动脉压下降，门静脉血流减少；内毒素损害肝微结构，加重肝微循环障碍，使肝血流量进一步减少。②细胞色素P450的含量减少，活性降低：阻塞性黄疸时内毒素刺激导致细胞因子大量表达和释放，后者可下调细胞色素P450mRNA表达，降低细胞色素P450活性。③结合型罗哌卡因比例增加：阻塞性黄疸时血浆α1-酸性糖蛋白（α1-AGP）水平升高，α1-AGP与游离型罗哌卡因结合形成结合型罗哌卡因，机体首先代谢游离型罗哌卡因，因此结合型罗哌卡因比例越高消除越慢。

（4）李珍等对H2受体拮抗药法莫替丁的研究发现，单剂量口服40mg法莫替丁片后，健康志愿者和肝脏疾病病人各时间点的血药浓度和药物动力学参数均无显著性差异。

（五）心力衰竭

心力衰竭及其引起的病理生理变化，可改变药动学特性，虽然临床意义尚不明确，但下列因素应予以考虑。

心力衰竭可改变药物吸收。心力衰竭时对口服的药物吸收不良，经利尿治疗后可改善吸收，这是由于黏膜水肿所致，对药物吸收的影响亦是该原因所造成的。另外由于降低了心输出量，减少了胃肠道血流量而影响吸收，因此胃肠道血流常常是一些药物吸收的限速因素。心力衰竭时，心输出量的再分布还将会使脾脏血管收缩，继发性的改变胃肠道运动、分泌、pH等，从而影响药物的吸收。

心力衰竭可改变药物分布。如奎尼丁口服后，充血性心力衰竭病人的Vd仅为正常人的1／3，t1／2不改变，由此引起血药浓度升高，同时在心脏和脑中仍保持有高灌注血液，能摄取较多量的奎尼丁而引起毒性反应。心肌梗死后组织被破坏，血液中蛋白浓度升高，其中包括α1-酸性糖蛋白，它能和很多碱性药物结合，因此，可能降低某些药物的效果。

心力衰竭还可引起肝或肾的药物消除减少。这种情况与肝肾血灌注减少有关，肝中药物代谢容量也受心力衰竭的影响，包括由低氧症损害药物的氧化或由肝充血及低灌注所致的肝细胞损害。心力衰竭时，可减少肾小球滤过率和继发于肾血流改变所致肾小管重吸收增加，引起肾消除的下降。

文爱东等的研究将临床服用地高辛的病人分为2组，第1组心功能受损程度轻，为Ⅰ级；第2组心功能的受损程度重，为Ⅳ级。在第2组病人中的药动学参数与第1组病人存在显著性差异（P＜0．05），主要表现为：CL减少26．4%，Vd减少14．8%，t1／2延长30．1%，Ke减少23．9%，AUC增加了32．8%；因CL和Vd的减少，使血清中地高辛不断蓄积，浓度升高，t1／2相应延长而诱发病人出现中毒。因为地高辛在体内主要分布于骨骼肌，93%以原型地高辛经肾脏排出体外，心力衰竭时，肾血流量不足使肾组织缺血缺氧而引起肾损害，肾功能下降；骨骼肌血流量的减少阻碍了地高辛向骨骼肌的分布，使Vd减少，而肾功能的下降必然使CL随之减小，心功能对地高辛药动学的影响可归咎为心功能不全累及肾功能损害和对外周血管的慢性收缩，使地高辛分布和排泄发生障碍，导致Vd和CL减小。

对米力农的研究发现，相同剂量下，心力衰竭病人对米力农的消除半衰期呈延长趋势，血浆清除率为正常人的1／2，AUC约为正常人的2倍。Vd在心力衰竭病人与正常人似无明显差别，这可能与米力农具有较高脂溶性有关。对中国人心力衰竭病人，因其清除速度较正常人减慢，静脉注射过程中米力农可引起室性心律失常，其发生似乎与血药浓度有关。为避免心律失常的发生，在临床应用过程中推荐负荷剂量应低于50μg／kg，缓慢推注。

（六）肥胖症

研究表明，肥胖症对CYP的影响具有同工酶选择性，能使CYP3A4活性下降，CYP2E1活性增加，而不改变CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19和CYP2D6的活性。CYP2E1活性与血清胆固醇、三酰甘油的水平和体重指数呈显著正相关。胆固醇＞6．4mmol／L或三酰甘油＞1．8mmol／L的病人，与胆固醇＜6．4mmol／L或三酰甘油＜1．8mmol／L的病人相比，其CYP2E1活性增加40%，提示肥胖病人合用CYP3A4底物时剂量要下降，合用CYP2E1底物时剂量却要增加。参考血清胆固醇、三酰甘油水平和体重指数，对CYP2E1底物剂量调整具有临床价值。

许俐等对肥胖癫患儿卡马西平药动学研究中发现，正常体重儿童组和肥胖患儿组卡马西平消除半衰期分别为16．76±3．81h、27．97±13．1h，肥胖患儿比正常体重儿童t1／2长；正常体重儿童组和肥胖患儿组清除率分别为64．13±13．66ml／（kg·h）、33．10± 12．76ml／（kg·h），清除率比正常体重儿童低，两组有显著性差异（P＜0．05）。说明肥胖患儿的代谢速率比正常体重病儿慢。由此可见，肥胖患儿给药方案若按其实际体重给药则剂量可能过大，容易导致药物蓄积中毒。因此，肥胖患儿给药方案应以其身高为标准，按其相应年龄标准体重计算为妥。给药间隔应适当延长，并及时监测血药浓度。

（七）肾病

肾功能不全时药物在体内的动力学改变是全方位的。药物的吸收虽未直接受影响，但由于水、电解质平衡失调可影响给药部位的血液灌注，有可能减少药物的吸收速率，从而影响药物的峰浓度。对药物分布的影响则有多种机制，如在酸中毒时，非解离的水杨酸分子增加，药物进入中枢神经系统的量变大，抗风湿剂量的阿司匹林可引起较大的中枢神经系统毒性；在尿毒症时，由于血清蛋白浓度降低及结合力下降，游离苯妥英浓度升高，即使血药浓度正常也可出现中枢神经系统的毒性。然而，并非肾功能不全病人一定会出现药物代谢物累积，因为它可能通过胆道排泄。

肾排泄是很多药物及其代谢物的主要消除途径。当肾衰竭时，多次给药将使药物在体内积蓄，代谢物也会积蓄而发生药理效应，或抑制其同系物的代谢，或从蛋白结合物中替代出来而引起毒性反应。药物从肾排泄，即有肾小球滤过的被动转运，也有肾小管主动排泄进入血流，药物在肾小管中也可通过被动转运再吸收进入血流，肾小球滤过率可通过测定内源性肌酐清除率来表示，正常的肌酐清除率为100～130ml／min。

疾病状态对药物代谢的影响应受到重视。疾病状态下参与药物Ⅰ相代谢的人肝细胞色素P450活性和基因表达可有显著改变，多数情况下呈下调状态，能引起药物清除减慢和不良反应的发生，少数情况下呈上调状态。药物Ⅱ相代谢酶的活性也可有改变。疾病对人体药物代谢酶的影响可能具有同工酶选择性。不同的疾病和病情对药物代谢的影响可不同，而且还与是否接受药物治疗和治疗的有效性有关。某些影响药物代谢的疾病经相应药物治疗后，药物代谢酶活性反而恢复正常，一些实验室检查指标值与药物代谢酶活性具有显著相关性。因此，疾病状态下药物剂量调整时，参考一些实验室检查指标，例如生化、微生物、免疫指标值具有临床价值。研究过程若能有意识测定这些指标，则研究结果对临床实践的指导作用将会大大增加。

邓昌波等在对慢性肾衰竭病人环丙沙星药物动力学研究中发现，环丙沙星的消除半衰期健康人为2．7±0．8h，慢性肾衰竭病人为15±4h，表明慢性肾衰竭病人的环丙沙星药物动力学过程较健康者有明显的改变，根据以上数据提出慢性肾衰竭时的一些给药方案，必须减量。

在袁成等的研究中，监测不同肾功能病人体内单剂量静脉滴注5mg／kg硫酸奈替米星后的血清药物浓度，并计算药物动力学参数；同时测定了尿药浓度及原形药物回收率。结果，在肾功能正常组和受损组的t1／2分别为3．5±1．4h和5．8±1．4h，AUC0～24h分别为63．4±32．1mg／（h·L）和89．5±35．9mg／（h·L），24h尿中回收率也有明显差异。此结果表明肾功能受损病人每24h给药一次体内仍有蓄积。故应注意肾功能的检查和血药浓度监测，必要时减少给药量，以保证用药的安全有效。李萍等在研究头孢唑肟在未透析肾衰竭病人的药物动力学时发现，肾衰竭病人t1／2约是正常志愿者的11倍，感染时用药方案需调整，可延长用药间隔，或减少用药剂量。

（八）甲状腺疾病

甲状腺功能失常将影响药物处置，部分通过微粒体酶影响药物代谢速率，部分影响药物的肾消除。甲状腺功能亢进一般使药物的代谢消除加快，t1／2缩短，CL增大，血药浓度下降，AUC减小。而甲状腺功能低下者对药物的药动学的影响则相反。

黏液性水肿病人对强心苷类药物特别敏感。甲状腺功能亢进时，地高辛的血药水平降低；甲状腺功能低下时，地高辛的血药水平升高；这些病人的t1／2没有变化，而Vd有变化。甲状腺毒症病人服用安替比林t1／2缩短，清除率更快，当甲状腺功能低下时，t1／2延长，清除率下降，Vd增加。在甲状腺功能亢进时，可使抗甲状腺药物丙硫氧嘧啶及甲巯咪唑的t1／2延长，而甲状腺功能低下时，t1／2则缩短。甲状腺功能亢进时，普萘洛尔的清除比正常人快，甲状腺功能亢进病人对普萘洛尔的代谢能力增强，药物在体内的消除加快，峰浓度降低，有效血药浓度维持的时间缩短，这是由于降低了血浆蛋白结合率而使Vd增加所致，此时常用药量可能不产生有效的药理作用，应适当增加用药的剂量。而甲状腺功能低下者则与此相反，普萘洛尔在体内的代谢及消除减慢。甲低病人对普萘洛尔的代谢能力减弱，在体内的消除减慢，峰浓度高，常规用量可能产生不良反应，应适当减少用药剂量。

许风云等研究不同甲状腺功能状态的大鼠对地西泮药动学的影响，实验结果表明，甲状腺功能低下组（甲低组）大鼠地西泮Cmax显著升高，AUC明显增大，吸收半衰期延长，Vd减小，消除减慢。不同程度甲状腺功能亢进（甲亢组）对地西泮药动学的影响不同。轻度甲亢组对地西泮的Cmax和AUC影响不大；中、重度甲亢组地西泮的Cmax高于正常组，AUC大于对照组。不同程度甲亢也影响地西泮的吸收、分布和消除，并有所不同。轻、中、重度甲亢组均使Vd减小，轻、中度甲亢组对地西泮的吸收影响不大，但消除加快，重度甲亢组则使吸收明显加快，消除减慢。由于轻、中度甲亢组Vd减小，虽然消除加快，但地西泮Cmax和AUC并不降低，甚至略高于正常组。提示临床甲状腺功能低下和重度甲状腺功能亢进病人服用地西泮时应适当调整剂量。