明代李时珍《本草纲目》卷三“百病主治药”“不眠”证下，载有用于治疗不眠的药物30种，极大地丰富了用药品种和数量。
缪希雍的《神农本草经疏》论述了“诸病应忌药总例”，依据药性把临床常用药物分为补气、温补、大热、破气、闭气等32类，其后详细论述了临床各科常见病证的用药宜忌。对于心血虚有热之不得眠，他提出了忌：升、辛燥、热，宜：敛、养阴血、清热；胆虚之病后不得眠，忌：汗、吐、下、苦寒、破气、燥，宜：甘温、甘平、酸敛，佐以微辛。尽管缪氏所分证型较为单一，远非临床见证全部，但对于心血虚有热和胆虚不眠两个证型而言，却极具用药参考价值。
明代有不少医家针对失眠证总的病机特点，提出了治疗失眠证的主治方或通治方，并有以主治方结合季节、病候进行加减变化的用方模式。如吴球在《活人心统》一书中列出了治疗失眠证的“活套”之法，以酸枣仁为君，麦冬、茯苓为臣，甘草、川归梢、橘红为佐，竹茹为使，煎时加姜2片。并指出内热口干者加炒黄连，气虚者加人参。解桢在《医学便览》列有难睡要药，创立了以二陈汤和四物汤为主方，再通过季节、脏腑辨证及其他相兼病证予以加减变化的用方模式。依此用药模式，以两方加减变化可演为40余方，有执简驭繁之妙。这种以一方为主，据证变化加减的方法，活法圆机，对于失眠病证的辨治，是一种有益的探索。
明代文献载方也较为丰富，据初步统计，明代用于治疗失眠证的医方达105首，用药139种。在105首方剂中，用药频次最高的前10位药物分别是：甘草60次（频率为57．14%）、人参54次（51．43%）、酸枣仁39次（37．14%）、当归34次（32．38%）、茯苓31次（29．52%）、麦冬30次（28．57%）、生地黄28次（26．67%）、远志26次（24．76%）、半夏23次（21．90%）、茯神23次（21．90%），见图4－3。与宋元时期相比，远志、半夏等祛痰安神药的使用次数明显增多。这一时期开始使用的药物有龙眼肉（6次）、莲子肉（5次）、枸杞子（4次）、玄参（4次）、南星（3次）、灯心（2次）、钩藤（2次）、菊花（2次）、山楂（2次）、乌药（2次）等多种。
图4－3 明代用药频次分布图
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