骨内科学与生理学

骨骼是由不同组织共同构筑的具有特定功能和结构的器官。骨骼从出生到发育停止，始终经历着生长和塑建。以后，在一生中又不断经历代谢、更新和重建的代谢过程。骨损伤后，更需经过修复愈合的过程。在力学及其他调节因素作用下，不断进行骨形成和骨吸收，作为偶联以维持骨内平衡。骨也是维持矿物质内在平衡的器官，通过血清钙等的调节可借骨细胞将骨钙释至细胞外液而不致发生基质降解。这种刺激骨形成或抑制骨吸收的生理活动正是可用于促使骨折愈合或骨缺损修复，以治疗多种骨代谢病的重要措施。

骨骼由骨皮质和骨小梁构成。骨皮质虽占骨量的80%，但其表面面积仅约3．2m2；骨小梁虽仅占骨量20%，但其表面面积为10m2，远较骨皮质大。

骨皮质的微结构为骨皮质呈紧密堆积的骨单位，即哈佛系统，由包绕中心哈佛管及与其连接的福克曼管穿过。后者向周围辐射，与相邻骨单位连接，形成网络，并使骨内血液循环与骨外膜沟通。

骨小梁的骨板呈纵束状排列，其方向受应力影响，有的与骨髓腔相连通。

（一）骨的组织结构

骨组织由细胞及细胞外基质构成。其细胞成分可调节及分布无机质成分，协助维持血钙浓度，保证骨矿物质的体内平衡；另外，在进行骨重建的同时，促使骨基质的不断形成和吸收，从而使骨组织对因负重和锻炼而引起的力学改变作出反应，以维持骨骼的内在平衡。骨骼本身处于不断除旧更新的代谢过程，并对环境应力的变化发生反应。因此，骨骼是有生命的动力器官，而不是简单的矿物质结构。

1．骨组织的功能细胞

（1）骨祖细胞或前骨母细胞：是在正常骨骼生长与塑建时通过分裂而增生并分化成为骨组织的细胞。在骨折愈合和新骨再生时或当骨质缺损进行修复时，骨祖细胞可被激活，并分化成为骨母细胞。

（2）骨母细胞：含有大量线粒体，具有高度代谢活性。可产生有机基质，合成蛋白多糖及前胶原。如被包埋于骨基质内即刻变为骨细胞，反之则保留在骨的表面而成为非活动性（静止性）细胞。

（3）成骨细胞和骨细胞：来源于间充质细胞分化的骨祖细胞。随着骨的生长，成骨细胞被骨基质包围而形成骨细胞。因此，骨细胞是由成骨细胞转变而形成，具有与成骨细胞相似的结构和功能。成骨细胞富含碱性磷酸酶，可产生胶原纤维和蛋白多糖基质。骨细胞除具有合成和维持骨基质的能力外，也有一定的溶骨作用。在骨骼生长期，成骨细胞与骨细胞的生物行为和性能非常相似。

（4）破骨细胞：来源于与成骨细胞不同的细胞系，即血液和单核前体细胞。其主要功能为促使骨吸收。其作用机制可能是通过其自身分泌的枸橼酸、乳酸降低局部pH值而有利于溶酶体酶，从而消化骨的有机成分，诱发钙离子的溶解而引致骨吸收。

（5）其他细胞：骨骼中还含有大量的内皮细胞、成纤维细胞、前成骨细胞（间充质干细胞及前破骨细胞等）。这些细胞均与骨代谢及修复、塑建等活动有密切关系。

成骨细胞、骨细胞与破骨细胞之间的相反作用，是骨代谢、骨转换和骨塑建所必须的相反而又相成的生理活动。

2．骨基质（骨组织的功能基质） 骨基质包括有机质和无机质。前者有骨胶原与无定型基质，后者为矿物质。

（1）骨胶原：由羟脯氨酸、羟赖氨酸、氨基酸及甘氨酸等组成，为白色胶原纤维。从形态学上看，可分为交织骨的粗纤维及板层骨的细纤维。根据其起源又可分为两类：一类作为新形成骨基质的一部分，一般由产生基质的成骨细胞合成；另一类是胶原纤维束，作为结缔组织参与迅速进行的成骨活动而被利用。

胶原是由细胞在核内、细胞内及细胞外根据遗传密码合成的。细胞在自体复制和制造生物分子如核糖核酸的同时，将遗传基因分配到子体中去。遗传由细胞核内染色体完成。染色体中含有RNA（12%）、

DNA（16%）及蛋白质（72%）。DNA是带有遗传基因的化学物质，具有基因信息的密码。骨胶原的功能活动及行为与骨的代谢、修复和重建关系极为密切。在防治骨折和骨缺损时，应充分考虑骨胶原的作用和影响。骨基质的非胶原蛋白的种类和功能见表1-1。

表1-1　骨组织中的各种非胶原性蛋白及其功能

（2）骨的无定形基质

①蛋白多糖复合物：由玻璃酸、核心蛋白及非胶原性连锁蛋白等组成。是骨无定形基质的物质基础。与骨的钙化有关，可阻碍骨矿物质的沉积。

②脂质（磷脂类）：脂质沉积在骨基质内可发挥其离子的结合作用，形成骨的晶核部位。脂质与骨的钙化过程关系密切。

③枸橼酸：骨内的枸橼酸不仅与钙结合，并可起活跃的氧化代谢作用。与钙离子结合后，形成骨钙的复合矿物质在局部沉积，促使骨化。

（3）无机质：骨的无机质主要包括钙、磷及一些同属无机质的微量元素。

①钙（Ca）：不仅是骨的主要构建成分，使骨骼保持力学特性，而且作为细胞内第二信使，可传递和引发一系列细胞活动。主要通过一组钙结合蛋白，特别是钙调节蛋白的介导而完成。钙进出细胞的动力学受精确的生理活动调控。如：经膜弥散；激素或一些特异性生化激动药作用于靶细胞所引起的钙通道的开闭；通过细胞膜上Na＋／Ca2＋高容低能交换系统自细胞内向外释出。

②磷（Ph）：是RNA和DNA构成的元素之一，对生物的遗传代谢、生长发育和能量供应都是必需而不可缺少的。磷也是维持细胞膜完整、发挥细胞功能的重要物质。磷与骨代谢有密切的关系，与钙协同活动可促进骨基质的合成和骨矿物质的沉积。血磷可调节骨吸收率。甲状旁腺素（PTH）可通过肾磷转运降低血磷而加快骨的吸收。骨的矿化或去矿化由骨细胞的活性调节。细胞外液中磷的浓度可改变骨细胞钙的摄取和钙依赖或钙调节的代谢过程。磷摄入过多或减少磷的排出可导致骨营养不良，磷滞留或高磷血可引起PTH功能亢进，磷还可通过钙离子的变化间接促进PTH的分泌和释放。

钙与磷是具有相互作用的两个系统，两者在正常情况下保持恒久稳定的动态平衡。

③微量元素：骨骼无机质中除含量丰富的钙、磷外，对其他一些含量少的元素，如铜、锌、锶、镁等统称“微量元素”。机体中这些元素的含量虽少，但对骨骼的代谢、生长和修复却有显著的影响，并与胶原纤维的合成、溶解以及成骨、破骨过程密切相关。其通过酶的作用而激发骨骼形成、修复和重建的活动。当前，在许多儿童保健食品中添加锌、锰、铜等微量元素，目的即在于促进儿童骨骼的正常生长发育。

铜（Cu）：是人体中许多金属酶的主要成分，对骨损伤及骨缺损的修复愈合起重要作用。例如铜离子与球蛋白γ2结合而生成的血清铜蓝蛋白即具有激发成骨细胞和碱性磷酸酶（ALP）活性的作用。因此，在中西医治疗骨折的临床方药中广泛、大量地应用自然铜。在自然铜中还含有大量的铁离子，有助于铜离子的吸收。虽不直接参与骨的生成和修复，但可能在骨折愈合的过程中起间接的激活作用。

锌（Zn）：锌也是人体许多金属酶的主要成分，在细胞进行有丝分裂时，DNA复制需要含锌金属酶——DNA聚合酶的催化。因此，锌与骨骼的生长、发育有密切的关系。

锰（Mn）：是骨母细胞合成骨胶原蛋白和进行羟化及糖化所必需的半乳糖基转化酶和葡萄糖基转换酶的辅助因子。

锶（Sr）：能够通过钙通道进入细胞，在细胞内钙结合部位如在内质网掺合，影响细胞内钙自身稳定及在骨矿化中钙介导过程的作用。如锶可影响钙调节成骨细胞分泌碳酸氢盐，以缓冲HAP形成时释放的质子。锶对骨骼的作用取决于其摄入量的高低。高剂量锶能引起骨矿化低下，表现为骨矿物质密度（BMD）下降；低剂量锶能增加骨小梁体积，刺激骨形成，临床上多应用锶治疗骨质疏松症及骨肿瘤和转移癌。

镁（Mg）：是一种能激活多种酶的元素，与骨钙的主动转运密切相关。当血钙浓度升高、骨钙吸收增加时，镁吸收减少；而当镁的浓度升高时，则钙的主动转运减少。钙与镁两者间存在相互竞争的关系。

氟（F）：氟能置换骨钙中的羟磷灰石形成氟磷灰石而使之不易被破骨细胞溶解吸收。同时，还可增加特异性酪氨酸激酶的活性，刺激成骨细胞分泌类骨质，从而促进骨形成。适量的氟可促进钙、磷在骨基质上的沉积，有利于骨的钙化，增加骨的强度；过量的氟则影响正常钙化，使类骨质增多，骨质松脆以及血钙下降，PTH分泌增多，出现骨质软化。

硅（Si）：多含于硫酸软骨素，特别是硫酸软骨素A，与氨基酸多糖的合成有关。在骨化过程中与钙呈正相关，并渗入成骨活跃的部位。

硒（Se）：与骨的生长发育有关。硒缺乏时，骨钙生长缓慢，发育异常可形成四肢骨关节粗大，脊柱变形的大骨节病。

（二）骨的生理

1．骨骼发生、生长、塑建和重建

（1）成骨途径：骨的发生起源于胚胎早期，由于间质干细胞的互相聚集，经膜内成骨的途径形成骨皮质，经软骨内成骨的途径形成骨松质。两者差别不大，均启始于细胞和纤维的密度增加，进而分化成为骨细胞，合成并分泌类骨质，再矿化（钙化）而形成骨组织。胚胎时期的骨组织均系交织骨。婴儿出生后，才经过骨重建过程逐渐被板层骨所取代。

①膜内成骨：大部分位于头、面部的骨骼、下颌骨与锁骨的一部分是通过膜内成骨途径形成的。首先是丰富的毛细管与间质细胞出现，间质细胞聚集并分化成为成骨细胞（Ob），合成和分泌类骨质，进而矿化为小梁雏形（细小而疏松），成骨细胞排列在雏形小梁表面不断成骨，使之增厚、融合成为间隙极小的骨皮质（图1-1）。随着时间的推移，这些骨组织逐渐通过骨的塑建和重建过程最终被哈佛系统所替代。

图1-1　膜内成骨过程

②软骨内成骨：头面部以下的骨骼经软骨内成骨的方式而形成。胚胎期，间质细胞聚集并分化为软骨细胞的胚芽成为骨形成的软骨模型。软骨细胞由静止状态（R）进入增殖过程（P），成熟（M）后变肥大（H）并破裂，同时分泌软骨基质，软骨基质被矿化后被破骨细胞部分吸收，导致血管进入，间质细胞分化为成骨细胞并在残留的矿化软骨表面形成网状新骨，形成干骺端的初级海绵骨（图1-2）。

（2）骨的生长：在骨的生长过程中，基因因素和系统循环的全身调节因素是决定骨的大体轮廓的根本因素，而局部的调节因子和外力作用则是决定局部骨量分布的因素。骨的纵向性生长在干骺端逐渐增加的骨松质使骨的总长度增加；骨的横向生长则使骨干变粗。因此，掌握骨生长的特性和规律，可作为治疗骨折和骨缺损、促进骨形成、重建和修复的依据。

图1-2　软骨内成骨过程

（3）骨的塑建：骨的生长与骨的塑建是同时进行的。骨塑建包括器官水平的破骨和骨皮质漂移及骨小梁的破骨和成骨漂移。这两种漂移可在不同骨表面上同时进行，去除或增加骨量。当生成期时，成骨漂移将新骨加在骨外膜上，而破骨漂移则在骨内膜表面上吸收骨。骨的塑建决定了骨的生长、形状、长度和强度等，还可使骨的外径和内径（髓腔直径）不断加大，使骨端的特殊形状得以塑成，也使骨松质和骨皮质向外力作用轴心处漂移，并使颅腔加大，拱度改变。骨的塑建不仅在成长期使骨的形状结构正常发展，而且还在成年期调整骨的构筑和骨量分布而适应外力环境的改变。

（4）骨的重建：骨重建是维持并组织代谢和力学功能的重要机制。例如婴儿骨大部分为交织骨，力学特性非常差，一般在3岁前被力学特性强的板层骨替代，其惟一的途径为骨重建。又如板层骨，由于微缺损的产生和累积而质量减退，如不及时修复则可导致疲劳骨折，其修复仍需依靠骨的重建。

骨重建是骨组织自我更新和自我调整的生理过程。骨重建的产物是在骨皮质中新哈佛系统的形成，在骨松质表面则是骨小梁的形成。在人的一生中始终存在骨组织的不断自我更新，使骨皮质的平均年龄维持在20年左右，使骨松质维持在4年左右。

骨的重建对骨质量有正负两方面的影响。骨重建在修复骨的微缺损、取代死骨而使骨组织适应外力环境的同时，可因过度吸收而穿透骨小梁，进而使其消失。还可因过度吸收造成骨皮质小孔增多，厚度变薄而导致强度减弱。

骨重建的运作过程包括静止、激活、骨吸收、逆转（偶联）和骨形成五个步骤。骨重建的这五个步骤在骨皮质与骨松质中完全相同。

骨重建与骨塑建是两个不同的生理活动过程，两者的区别见表1-2。

表1-2　骨塑建和骨重建的比较

2．骨吸收与骨形成 骨骼的形成、生长和塑建不论是软骨内成骨或骨的增加，总是随重建过程──吸收与形成而不断发生改变。骨基质与矿物质的移除是破骨细胞作用的结果。被移除的旧矿物质由成骨细胞形成类骨质并进行钙化。两者之一如发生紊乱或同时有内分泌、维生素浓度及电解质平衡等异常变化，则不仅干扰骨的形成和重建，而且可能导致代谢性骨病。

骨吸收及骨形成属于表面活动，骨形成后其体积和结构总是随灶性吸收及形成而发生改变。

在骨的重建过程中，正常情况下，破骨细胞及成骨细胞均各维持一定数量，互相制约，组成板层骨转换系统的效应器官，对生物机械性刺激产生相应的反应，不断调整骨结构，进行更新，以维持平衡。最新研究表明，除核心结合因子α1（core binding factorα1，cbf α1）外，还有许多影响骨形成和骨折修复的因子。经过骨重建产生的骨组织是立体的三维结构，有一定大小、形状和方向。

3．骨基质的矿化（钙化） 骨基质钙化在形成、生长、塑建和修复重建的过程中具有非常重要的地位。影响骨基质钙化的因素很多，而且机制也十分复杂。目前对其活动的全过程虽尚未充分了解，但已知骨基质的矿化与机体的局部和全身情况有关。根据过去局部沉积学说和当前的成核作用理论，认为：

（1）蛋白多糖复合物与钙化有关。在软骨开始钙化前，蛋白多糖有所增加，而在钙化进行时则下降。黏多糖具有去聚合作用，钙与高负荷的蛋白多糖紧密结合。但在聚合时，则净负荷下降。此时释放出的钙离子沉积于骨表面，使局部钙的浓度增加，有利于成核作用。

（2）细胞外液中钙、磷离子处于相对平衡状态，其浓度超过一定钙磷乘积溶积时始能钙化。

（3）焦磷酸盐的钙化和抑制作用可阻碍骨的钙化。另外，双磷酸盐结合于骨基质，也可防止其钙化。

（4）成骨细胞的ALP活性，在骨形成增加时，血清ALP亦增加。ALP活性通过裂解磷酸盐，降低抑制钙化剂的作用，或增加局部磷酸盐的浓度而促进钙化。

钙化局部的钙、磷浓度可被骨形成表面成骨细胞层的膜样作用控制。

（5）有机质成分积糖蛋白可能对钙化起抑制作用。在胶原基质的纤维上是成核作用的部位。后者的有机基质可与钙或磷离子分别结合形成羟磷灰石的结晶。胶原纤维的每一个分子末端与其下一个分子开始之前的连接部位形成“洞带”。在每条胶原纤维内出现A、B、C、D、E五条洞带，形成不同的亮节。C-D带为亮节，E-B带为暗节，矿物质即沉积于C-A带之间，成为成核作用的部位。

（6）磷酸化作用、磷酸软骨素和ATP，三者均有助于矿化核心的形成，使胶原基质得以钙化。

（7）一些雌激素（如PTH）、降钙素及维生素D3等通过调节钙、磷浓度而影响钙化。例如PTH可使血钙之间，血磷减少，并可刺激1．25-（OH）2D3的产生。而后者可促使运输蛋白的产生，增加肠对钙的吸收，从骨中游离出钙，从而提高骨和肾对PTH的敏感性。降钙素主要作用于骨，可使骨的钙吸收率降低。在骨更新加快时，作用较为显著。

4．细胞因子与骨形成和重建的关系 细胞因子是由多种细胞（主要由免疫细胞）产生的微量而具有广谱生物学活性的小分子多肽。既非免疫球蛋白，也不是激素。细胞因子在造血、免疫细胞的分化发育、免疫应答、创伤愈合、组织再生以及在一些细胞激活过程中具有重要的调控作用。目前，已发现和证实数十种细胞因子与骨形成重建活动关系密切（表1-3），主要有：

表1-3　影响骨形成和骨折修复的生长因子

（1）白细胞介素1（IL-1）：可激发破骨细胞活性，促使骨吸收，参与高骨转换和骨质疏松的发生。

（2）肿瘤坏死因子（TNF）：具有与IL-1相同的作用，即直接抑制并形成细胞的正常增殖和分化的功能，使骨的吸收增加。

（3）免疫干扰素（IFN-γ）：可抑制TNF刺激的破骨细胞活性，并降低DNA合成及ALP的活性。

（4）胰岛素样生长因子（IGF-1）：是长骨生长的必需因子。在长骨的干骺端可刺激软骨细胞增殖和分化。在骨皮质和骨松质形成过程中刺激成骨细胞的增殖、分化及Ⅰ型胶原的合成、ALP的活性以及骨钙素的产生。其因特殊的基因结构可治疗Laron综合征、糖尿病、骨质疏松症及慢性肾病。

（5）破骨细胞分化因子（ODF）及破骨细胞生成抑制因子（OCIF）：可促使成骨细胞产生，并通过与其连接的特殊受体而特异性地抑制破骨细胞的产生及其活性。

（6）胰岛素受体底物（ISR-1，-2）：是细胞内胰岛素和IGF-1信号传递所必需的骨代谢的合成因子，也是成骨细胞ISR-1对骨转换所必需的条件。缺乏时可影响成骨细胞的增殖和分化，导致低骨转换性骨减少。

（7）巨噬细胞集落刺激因子（M-CSF）：产生于成骨细胞，是一种强有力的骨吸收抑制剂，而且不改变细胞质的能动性。

（8）骨形态发生蛋白（BMPs）：主要作用是诱导骨和软骨的形成，在骨的形成过程中还为功能性骨髓的发育创造条件，并可影响骨细胞的增殖、分化、形成和凋亡。现已开始用于促进骨折愈合及修复骨缺损。

5．骨的生物电学性质及其与骨形成和修复重建的关系

（1）电刺激对骨形成的影响：电流具有指挥骨细胞对其所在物理环境变化发出生理性反应信号的能力。使用脉冲磁性技术和恒定直流电刺激的方法可增加成骨细胞活性，刺激新骨生成从而产生成骨效应，加速骨折愈合。

（2）电离辐射对骨组织的作用：常见的电离辐射（包括α、β、γ射线，中子和质子等）可损害骨细胞，降低ALP的活性，同时，使骨基质中的多糖减少，妨碍骨矿物质结晶与液体的交换以及钙离子的沉积，从而影响骨的生成和修复。

6．药物对骨折愈合的影响 应用药物促进骨形成、修复、重建，是骨折非手术治疗的主要手段，对手术治疗也起重要的协同辅助作用，不可轻视或忽视。目前常用而又证实有效的常用药物包括以下几类。

（1）维生素类

①维生素K：临床应用及实验研究表明，维生素K可以促进骨形成、提高骨量、促进骨折愈合。其主要机制为：可促使成骨细胞合成BGP，同时促进5-羟基谷氨酸化，从而促使羟磷灰石向骨内沉积；可直接抑制破骨细胞活性及抑制破骨细胞诱导作用，从而抑制骨吸收；不仅能在量的方面影响胶原合成，而且也在质的方面提高胶原蛋白。须注意，对肝功能欠佳、肝细胞广泛严重受损及正在使用华法林的患者禁用。

②维生素A：可使成骨细胞活跃，使破骨细胞活性增加。

③维生素C作用：形成骨基质；有强大的氧化还原作用，可使ALP的活性增高，骨折可刺激骨膜细胞分泌的ALP的吸收与合成；增加肠对钙的吸收，有利于骨的形成。

④维生素D：是刺激肠内磷运输和增加血磷浓度的重要因素，通过直接作用游离骨的矿物质。

（2）激素类

①垂体前叶素：对膜内化骨起调控作用。缺乏时，骨生长速度下降，形成侏儒症；过多时，骨生长过度，形成巨人症、肢端肥大症。

②甲状腺素：是幼儿骨生长的必需激素。功能下降时骨的形成、吸收均下降；功能升高则骨的吸收升高，可促使细胞向面对骨细胞方向转化。

③甲状腺素：可活化破骨细胞，使破骨细胞增多，加强骨的吸收，并可抑制骨形成。

④降钙素：促使破骨细胞活性下降，从而抑制骨吸收；阻止骨矿物质的溶解；促使骨细胞磷的摄入，通过焦磷酸酶分解焦磷酸盐，使骨易于钙化。

⑤雌激素：刺激原始成骨细胞生长；引起基质的透明变性，在新骨形成时，可阻碍骨长度的增加及相关血管的形成和吸收；引起原发性破骨及溶骨，导致骨髓骨的大量形成；损害骨髓网状细胞，通过瘢痕形成作用，形成大量骨。

⑥雄激素：可促使氮潴留而刺激软骨增生肥大及骨的生长功能下降；骨骺闭合迟缓，生长期延长；功能升高时阻碍长骨生长。

⑦肾上腺皮质激素：阻碍长骨的生长与骨修复；阻止骺软骨的增生与软骨基质的产生，并限制骨的生长长度，延迟骨痂生成；阻碍结缔组织生长，延迟骨痂生成；促进PTH的分泌；抑制骨生长细胞向破骨细胞的转化，从而抑制骨的形成。

（3）酶类：酶与骨的关系非常密切，有不少酶在骨化、钙化的各个阶段中发挥作用。以碱性磷酸酶为例，其具有以下功能：与磷离子的产生有关，磷离子与钙离子结合形成骨盐而沉积；与骨的有机磷酸酯基质形成有关，可促使及催化骨矿物质结晶的形成和不断生长。

（4）中药：许多中药能促使骨折愈合，其疗效是通过对机体的全身性、多环节、多通路的调节作用实现的。例如自然铜，是通过金属酶的作用激发骨形成和重建活动的。其他中药也多含酶、微量元素、激素等，可直接或间接促进骨修复。常用而有效的中药主要有：自然铜、续断、乳香、没药、陈皮、枳壳、桃壳、桃仁、三七、黄芪、丹参、补骨脂、骨碎补、牛膝、川芎、当归、刺五加等。白药、伤科接骨片、接骨续筋片等中成药也对骨折愈合有较好效果。辨证施治、配伍组方可以强化个性化治疗并提高疗效。

综上所述，对骨骼形成、生长、塑建和重建的基本理论知识的了解和掌握，对研究、改进骨折治疗方法，提高疗效，具有重要的参考价值。特别是对骨折不愈合问题的正确认识具有重要的指导意义。