关节疼痛单核细胞计数偏高

类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）是一种以对称性多关节炎为特征的慢性、系统性自身免疫性疾病。未经正确治疗，本病可迁延不愈，甚至导致关节畸形和残废。

【流行病学】 RA可发生于任何年龄，发病高峰在30～50岁，女性多于男性，男女之比约为1∶3。我国RA患病率为0．3%～0．6%，也就是说，我国RA患者总人数在300万以上。

【病因病理】

1．病因 本病的病因尚未明了。目前认为是一种与遗传相关的、由抗原驱动和T细胞介导的自身免疫性疾病。

（1）遗传因素：与本病的发生有关。研究显示具有HLA-DR4分子者发生RA的相对危险性是普通人群的3～4倍，提示DR4分子是本病易感的基础。单卵双生子同患RA的概率为27%，而异卵双生子的概率为13%，远高于普通人群。

（2）感染因素：某些病毒和细菌可通过其抗原性蛋白介导RA患者的自身免疫反应，77%的RA患者滑膜中有细小病毒B19基因，与RA有关联的病毒还包括肝炎病毒、巨细胞病毒、慢病毒等。

（3）其他因素：性激素对RA的发病有一定的作用。围绝经期女性RA的发病率明显高于同龄男性及老年女性。研究证明雌激素或其代谢产物可通过各自的结合蛋白或受体对RA的发生和演变产生影响。此外，寒冷、潮湿、吸烟、疲劳和精神刺激等皆有可能诱发本病。

2．发病机制 由上述因素所致的自身免疫损伤和修复是RA发病及病情演变的基础。细胞免疫和体液免疫均参与致病过程。入侵抗原被滑膜细胞吞噬，并将抗原信息传递给T淋巴细胞，激活T淋巴细胞释放多种可溶性介质，如白介素-1（IL-1）、白介素-6（IL-6）、肿瘤坏死因子（TNF）等。这些介质促进滑膜增生，诱导滑模细胞产生胶原酶和前列腺素E2（PGE2），加剧炎症反应。B细胞、单核细胞和巨噬细胞等在RA的发病及病变演化中也发挥了重要作用。这些细胞作为抗原呈递细胞及自身抗体来源细胞参与RA滑膜炎性病变的过程。

3．病理 RA在关节的基本病理改变是滑膜炎，表现为滑膜组织明显增厚，并对与之接触的软骨和骨质有侵蚀性。这种具有破坏性的滑膜称为“血管翳”。血管翳是一种以血管增生和炎性细胞浸润为特征的肉芽组织，呈绒毛状，突向关节腔内并侵入到软骨和软骨下骨质，造成软骨和软骨下骨质破坏，是导致RA关节破坏、关节畸形和功能障碍的病理基础。血管翳早期为细胞浸润和血管增生，晚期则以纤维化为主。

RA常伴有关节外症状，其病理基础为血管炎。类风湿血管炎可出现在关节外的任何组织，主要侵及中小动脉，累及肢体、周围神经及内脏。病理学上表现为管壁淋巴细胞浸润和纤维素沉着，血管内膜增生，导致血管腔狭窄或堵塞。临床表现为皮肤溃疡、雷诺现象、坏疽，以及肺、心肌、骨骼肌等处的小动脉炎，甚至坏死性动脉炎。类风湿结节亦是RA的一个具有特异性的病理表现，其本质为小血管炎后的肉芽肿性反应。

4．中医理论 此病属中医“痹证”的范畴。多因脏腑亏损，复感风、寒、湿、热之邪，邪痹经络，不通则痛；久则邪留伤正，使气血津液运行障碍，致血停成瘀，津聚成痰，痰瘀互结，痹阻经络，而出现关节肿大畸形。

【临床表现】 RA以女性多见，任何年龄均可发病，但以绝经期为发病高峰。起病大多隐匿，初期表现为一个或几个关节的肿胀或疼痛；亦有急剧起病者。除关节症状外，可伴有乏力、低热、肌肉酸痛等全身症状。

1．关节表现 主要为关节肿胀、疼痛伴晨僵。RA可累及任何滑膜关节，但以近端指间关节、掌指关节、腕关节及足跖趾关节最为常见，其次为肘、踝、膝、肩、颈、颞颌关节及髋关节等，远端指间关节、脊柱及骶髂关节极少累及。疼痛以夜间及晨起为明显，活动后减轻。患处有明显压痛。晨僵是指患者清晨出现关节部位的发紧和僵硬感，在活动后可明显改善。晨僵时间和程度可作为评价病情活动和观察病情变化的指标。急性期关节可有肿胀、皮温升高，进展期及晚期则可出现关节畸形（图10-4）和功能障碍。晚期重症患者关节呈纤维性或骨性强直，关节活动受限乃至完全丧失功能，生活不能自理。

图10-4　RA的手指关节畸形

2．关节外表现 RA还可出现多脏器受累的全身表现，这往往是RA病情严重或病变活动的征象。常见的有：类风湿结节，多发于尺骨鹰嘴下方、膝关节上下、跟腱附近等易受摩擦的骨突部位，单个或多个，质地较硬，不易活动，无疼痛或压痛，多预示病情较重及病变活动。血管炎：表现为皮疹、甲周皮肤梗死、指（趾）端坏疽、皮肤溃疡、网状青斑等。眼底血管炎可引起视力障碍和失明。心脏：20%有心包炎，亦可有心内膜炎、心肌炎。呼吸系统：以肺间质纤维化和胸膜炎最为常见，还可出现肺类风湿结节、肺血管炎等。肾脏病变：主要由淀粉样变、血管炎及药物引起，表现为蛋白尿、血尿、肾功能不全。血液系统：以贫血为常见，多为正细胞性或小细胞性贫血，血小板增多常见于活动性RA患者。消化系统：常有恶心、厌食、反酸、胃痛等消化道症状，主要与用药有关。神经系统：常见外周神经病变，多由外周神经受压引起，主要表现为神经支配区的感觉异常和疼痛，腕管综合征亦为常见。眼部损害：可累及结膜、角膜、巩膜和前葡萄膜等，表现为眼部异物感、少泪、畏光等。

【辅助检查】

1．血液一般项目 常有贫血，以正细胞低色素性为多见；病情活动时血小板增多，在病情缓解后降至正常；活动期血沉和C反应蛋白上升，病情缓解后则下降。

2．自身抗体

（1）类风湿因子（RF）：可分为IgM、IgA、IgG及IgE型。临床最常检测的是IgM型RF。通常RF持续阳性的患者较RF持续阴性的患者出现更严重的关节病变和功能障碍，并且RF滴度越高，患者出现关节外病变和重症RA的可能性越大。因此，在RA的诊断中，要注意RF滴度的高低。

（2）抗核周因子（APF）：是一种RA特异性的免疫球蛋白，并且以IgG型为主。APF对RA诊断的特异性高达90%以上，是早期诊断RA的有效指标之一。

（3）抗角蛋白抗体（AKA）：是一种抗鼠食管角质成分的抗体，36%～59%的RA患者为阳性，对于诊断RA的特异性很高（90%左右），并且与疾病的严重程度和活动性有关，是RA早期诊断和判断预后的指标之一。

（4）抗RA33抗体：是早期诊断RA的特异性极高的抗体，但其消长与病情及用药无关。

（5）抗环瓜氨酸肽（CCP）抗体：该抗体对RA诊断的敏感性约为46．6%、特异性为96．6%，并且与病情的严重程度及骨破坏相关。

3．影像学检查

（1）X线：早期可见软组织肿胀，关节附近轻度骨质疏松，关节面模糊、毛糙及囊性变；随着病情进展，出现关节间隙变窄甚至消失；晚期则出现关节半脱位、纤维性或骨性强直等。

（2）CT：一般不常规选用此项检查。对需要了解RA关节间隙、椎间盘、椎管及椎间孔病变者可选用。对手腕病变而X线检查阴性者，行腕关节CT检查有助于早期发现X线片所不能显示的骨侵蚀病变。此外，CT还有助于发现RA患者寰枢关节的病变。

（3）MRI：在显示RA早期骨侵蚀的敏感性方面优于传统的X线片。不仅如此，增强MRI可以显示滑膜炎和血管翳，有助于RA的早期诊断。

【诊断】

1．诊断依据 对临床表现典型的RA患者或中晚期患者，根据其症状、体征、X线检查和血清学改变，一般诊断并不困难。但对早期病例及不典型患者，则需要详实的临床资料和辅助检查。

2．诊断标准 目前，具体诊断标准仍采用1987年美国风湿病学会（ARA）的诊断标准：①晨僵至少维持1h；②3个或3个以上的关节肿痛；③腕、掌或近端指间关节肿痛；④对称性关节肿痛；⑤皮下结节；⑥RF阳性（滴度＞1∶32）；⑦手X线改变至少有骨质疏松及关节间隙狭窄。凡以上条件中符合4条或4条以上者可诊断为类风湿关节炎。

早期RA往往不能满足以上标准，因此必须结合APF、AKA、抗RA33抗体、抗CCP抗体及MRI检查等以提高早期诊断水平。

【鉴别诊断】

1．骨关节炎（OA） OA亦以关节病变为主，可出现关节肿痛和畸形。但OA多发生于中年以后，肥胖者尤其多见；多累及膝、髋、脊柱等负重关节，手关节病变则以远端指间关节为主；X线检查可见软骨下骨质硬化、关节边缘唇样增生及骨赘形成，一般无侵蚀性病变；化验RF、AKA、CCP及RA33等阴性。

2．痛风性关节炎 多见于中年以上男性。典型表现为夜间突发性关节红肿热痛，大多以第一跖趾关节起病。起病急，疼痛剧烈，服用秋水仙碱可迅速缓解症状；有自然缓解和反复发作的特点；慢性患者可见痛风石；化验血尿酸常增高。

3．系统性红斑狼疮（SLE） 少数SLE患者以对称性手关节炎为首发症状，有腕关节、近端指间关节肿胀、疼痛及晨僵等，并可有RF阳性，酷似RA。但SLE患者关节外表现较多，如发热、皮疹、血细胞减少、蛋白尿等，查抗核（ANA）抗体、抗dsDNA抗体、抗Sm抗体阳性，补体降低等。

【治疗】

1．治疗原则和方案

（1）治疗原则：尽早使用改善病情的抗风湿药（DMARDs）；对病情严重者，应联合应用两种以上DMARDs乃至生物制剂，以使病情完全缓解；治疗方案应个体化，即应根据患者的病情特点、对药物的反应以及社会经济状况，选择个体化的治疗方案；在药物治疗的同时，应注意关节的功能活动。

（2）治疗方案

①基本治疗：改善病情药＋非甾体抗炎药。

②特殊治疗：激素、生物制剂，或加用中药、理疗。

一般病例适用于方案①；病情严重者适于①＋②。

2．治疗方法

（1）一般措施：急性期关节肿痛明显者应注意休息，减少关节活动，使关节处于功能位；在肿痛缓解后应注意关节的功能锻炼，防止肌肉萎缩和关节强直，保持关节功能。可结合理疗和外用药物。

（2）药物治疗

①非甾体抗炎药（NSAIDs）：主要通过抑制炎症介质的释放、抑制炎症反应而起到抗炎、止痛、退热、消肿作用。该类药物能缓解症状，但不能阻止病情的发展，必须与改善病情药同时使用；一般不应同时使用两种以上NSAIDs；其主要不良反应是消化道反应，对于老年人则应注意其肾毒性。常用的NSAIDs有：布洛芬，0．3～0．6g，3～4／d；双氯芬酸，75mg，1～2／d；萘丁美酮，1g，1／d；美洛昔康，7．5～22．5mg，1／d；塞来昔布，0．2～0．4g，1／d。

②改善病情抗风湿药（DMARDs）及免疫抑制药：该类药物能影响免疫过程，阻止或延缓病情进展及关节的侵蚀和破坏。但一般起效缓慢，对疼痛的缓解作用较差。同时大多有较大的不良反应，必须定期监测血常规、肝功能。常用药物有：甲氨蝶呤，7．5～20mg，每周1次。常见不良反应有口炎、肝酶升高及血液学异常等，用药期间必须定期监测。可同时使用小剂量叶酸，能减少其不良反应而不影响疗效；羟氯喹，0．2g，1～2／d；柳氮磺吡啶，0．25～1g，3／d；来氟米特，10～20mg，1／d，应定期检查肝功能和血常规。

③糖皮质激素：一般不作为首选，多在正规抗风湿药治疗无效时使用，或用于重症类风湿关节炎患者，以及关节腔内注射以缓解关节的炎症。类风湿血管炎，包括多发性神经炎、类风湿肺以及浆膜炎等，必须使用激素。常用泼尼松，5～15mg，1／d。

④植物药：帕夫林，0．3～0．6g，3／d；雷公藤多苷，10～20mg，3／d；正清风痛宁，60mg，2／d。

⑤生物制剂：包括白介素受体拮抗药和肿瘤坏死因子拮抗药。该类药物能较好地减轻RA的症状和体征，阻止关节结构破坏，改善关节功能。但由于价格昂贵，多在如前所述药物治疗无效时使用；用药前必须排除结核、感染和恶性肿瘤；多与DMARDs如MTX联合使用，取效后继续使用DMARDs。目前国内多用益赛普，25mg，每周2次，皮下注射，可连用3个月。

⑥中药

分证论治：a．湿热藴结证，证见关节肌肉红肿、疼痛、重着，触之灼热，口苦口黏，尿黄；舌质红，苔黄腻，脉滑数。宜清热利湿，宣痹通络，用宣痹汤合二妙散加减。b．寒热错杂证，证见关节疼痛、肿胀，触之觉热，但自觉畏寒，或触之不热但自觉发热，关节屈伸不利；舌苔白或黄，脉弦数。宜温经散寒，袪风清热除湿，用桂枝芍药知母汤加减。c．肝肾亏虚证，证见关节疼痛日久不愈，腰膝酸软无力，筋脉拘急；舌质淡，脉细弱。宜补益肝肾，祛风除湿，用独活寄生汤加减。

中成药：可选用大活络丸、木瓜丸、风湿马钱片、追风透骨丸、舒经活络丸、寒痹冲剂、湿热痹冲剂、通络开痹片等。

单味中药：具有抗炎、镇痛、调节免疫的中药，有雷公藤、青风藤、马钱子、白芍、火把花根、蚂蚁等。

【手术链接】 对于经正规治疗无效及严重关节功能障碍的患者，外科手术是有效的治疗方法。关节镜滑膜切除术属于预防和阻止关节软骨进一步破坏的手术，对那些经积极的内科治疗3～6个月无效，关节仍然肿胀、疼痛、滑膜肥厚的患者，都应考虑滑膜切除术。可以推迟关节软骨的迅速破坏，减轻和延缓病情进展。但术后必须继续给予积极的药物治疗，方能防止滑膜的再次增生。对关节严重畸形的晚期患者，可以根据不同的关节选择软组织松解、截骨矫形、关节融合及人工关节置换等手术。

【预防保健】 RA是一种与遗传有关的异质性疾病，预防方面主要是针对诱因，如避免受寒，不要居住在潮湿的环境，戒烟等。RA患者要注意处理好“动”与“静”的关系，急性期要尽量休息，一旦急性炎症消失，则要进行适当的锻炼。活动量应由小逐渐到大，活动时间应由短到长。通过活动达到增强体质、振奋精神、改善关节功能、避免关节僵硬和肌肉萎缩的目的。由于RA是一种慢性消耗性疾病，再加上一些抗风湿药物对消化道的不良刺激，使营养物质消化吸收障碍，因而患者常常有营养不良和贫血。所以在患者的饮食中有必要适当的补充蛋白质和各种维生素等。

【研究进展】 肿瘤坏死因子拮抗药等生物制剂在RA治疗中的成功应用，显示通过选择性靶向作用作用于致病因子，可使疾病的活动得到缓解，并减缓或阻断关节破坏的进展。目前被认为在RA发展中起关键作用的致病因子有：黏附分子；趋化因子；炎症细胞亚群，包括T细胞、B细胞、巨噬细胞、树突状细胞和滑膜成纤维细胞；协同刺激分子；细胞因子；血管形成因子；蛋白水解酶以及产生炎症分子的细胞间信号转导级联途径。因而针对这些致病因子的靶向治疗成为当前RA研究的热点。现已应用于临床的该类药物有：肿瘤坏死因子拮抗药英夫利单抗和依那西普，白介素-1拮抗药阿那白滞素，刺激阻断因子Abatacept和抗CD20嵌合型单克隆抗体利妥昔单抗（Rituximab）；针对T细胞、白介素-6、破骨细胞、金属蛋白酶、血管形成细胞等的靶向治疗皆在研究之中。这些研究将为RA带来更多新型治疗方法。

（黄胜光）