迟发性神经毒性

有机磷化合物的迟发性神经毒性导致迟发性呼吸衰竭、迟发性脑病以及迟发性神经病。有机磷化合物迟发性神经毒性的产生原理较复杂，现在把在相关资料中的研究结果介绍如下。

1．细胞与分子水平的研究资料

（1）神经冲动传导阻滞：有机磷化合物通过与神经突触的胆碱能受体结合，直接阻滞受体的生理功能，随着化合物在体内蓄积量不断增加，最终导致神经冲动传导阻滞。

（2）亲脂毒性：有人通过电子显微镜观察到，发生急性氧化乐果中毒后，动物的脑神经细胞线粒体发生肿胀，嵴排列紊乱、断裂与部分消失，线粒体膜内外层融合、界限消失；内质网也出现结构损害；核膜双层结构部分消失；细胞膜发生破坏；神经髓鞘板层结构变得疏松，板层之间出现分离现象。从这个实验观察到的现象证明：有机磷化合物具有与苯相类似的亲脂毒性，亲脂化合物可以与神经细胞结构中的脂类化合物结合，从而影响到神经细胞代谢功能、生理功能与细胞修复功能。其结果可导致神经细胞生理功能异常以及出现病理特征改变，甚至可引起神经细胞死亡。

（3）神经细胞相关酶活性的改变：有机磷农药可以改变细胞一些酶或蛋白质的生物活性。但是这种变化是否与一些特殊神经中毒现象之间存在有因果关系，在这种认识上持有不同的意见。

一些人认为有机磷化合物通过改变神经细胞一些相关酶的活性，从而导致了迟发性神经中毒现象。与这种认识相关资料的内容有以下几个方面。

①有机磷化合物通过破坏神经病靶酯酶活性，影响神经细胞生理与代谢功能，结果，导致不同于胆碱酯酶活性被破坏的迟发性神经中毒现象。

②有机磷化合物使钙离子/钙调蛋白激酶Ⅱ与蛋白激酶A活性增高，结果引起构成神经微管、微丝以及神经纤维等细胞骨架的蛋白表达发生异常。他们认为这是导致迟发性神经病的另一种发病原理。

但是有更多的实验证据并不支持以上的观点，包括以下几个方面。

①神经病靶酯酶失活并老化后如何导致迟发性神经病临床现象，以及如何导致神经纤维脱髓鞘病理改变，这两个问题的确切机制至今仍不清楚。另外，一些有机磷杀虫药引起迟发性神经毒性不需要神经病靶酯酶参与。

②吴祖舜在动物实验中发现，当有机磷杀虫药中毒动物发生迟发性神经病后，后期则以髓鞘脱失为主要病理特征。因此，用神经微管、微丝以及神经纤维等细胞骨架的蛋白表达发生异常这样的说法无法解释有机磷农药中毒引起迟发性神经病时所出现的这种病理变化。

③在发生急性氧化乐果中毒后，动物脑神经髓鞘发生板层结构分离现象。很显然，用神经细胞代谢障碍无法解释这种病理现象的变化特征。然而在急性苯中毒与一氧化碳中毒也同样会出现神经轴索病变与髓鞘脱失，但是，这两种情况引起这种病变的毒理与酯酶以及蛋白激酶活性改变毫无关系。在急性苯中毒时出现的神经脱髓鞘病理改变与苯的亲脂毒性导致神经髓鞘脂质结构被破坏有关，而在一氧化碳中毒时出现的神经脱髓鞘病变则与缺氧后组织再灌注损伤导致细胞膜脂质发生过氧化有关。

2．动物实验的研究资料

动物实验发现：有机磷化合物引起的迟发性神经中毒现象与化合物的亲脂性密切相关，含烷基或芳基硫代磷酸酯类化合物具有强亲脂化学特性，因此这类有机磷杀虫药中毒容易发生迟发性神经中毒现象。根据董竞武等提供的一份动物实验资料，他们使用Pal-Weigert法染色对使用不同有机磷杀虫药染毒动物的脑、脊髓以及坐骨神经进行组织化学检查，并同时测定血胆碱酯酶。结果发现：三唑磷、丙硫磷以及三甲基苯基磷酸酯3种有机磷化合物都会引起实验动物血胆碱酯酶降低，但是，三唑磷与丙硫磷染毒的动物神经组织不出现脱髓鞘病变，并且实验动物也不出现迟发性运动神经功能损害现象。而三甲基苯基磷酸酯染毒的动物神经组织出现脱髓鞘病变，并且动物出现迟发性运动神经功能损害现象。

3．临床研究资料

临床研究资料表明：有机磷化合物迟发性神经毒性引起迟发性呼吸衰竭的发生率与有机磷杀虫药急性毒性大小呈非正相关关系。内吸磷的急性毒性比乐果大，但临床上乐果引起迟发性呼吸衰竭（或在多数文献中称为中间综合征）的发病率反而比内吸磷高。而且有机磷化合物迟发性神经毒性引起中间综合征的发生率与血胆碱酯酶破坏程度也呈非正相关关系。有人在急性有机磷农药中毒致肌无力的动物实验研究中发现：向大鼠腹腔注射乐果后，动物表现出类似中间综合征的肌无力现象，但其严重程度与血胆碱酯酶的破坏程度不平行，两者相关性差（P＞0.05）。由此他们得出的结论是乙酰胆碱酯酶持续抑制不是中间综合征肌无力现象的主要原因。

综合以上证据说明：有机磷农药中毒、苯中毒以及一氧化碳中毒病人出现的神经脱髓鞘现象，都与不同致病因素通过直接或间接作用造成神经细胞的生物膜与神经髓鞘脂质结构严重受损有关，而并非是相关化合物导致与神经髓鞘化学物质代谢相关某种酶活性发生改变的结果。

根据这些分析结果，我们认为：迟发性神经中毒现象的发生原理较复杂，其病理生理主要表现有3方面：①神经传导阻滞；②神经细胞凋亡；③神经轴索脱髓鞘。这3种病理现象可能涉及不完全相同的毒理。迟发性呼吸衰竭的发生原理，与有机磷化合物以及有机溶剂苯或甲苯迟发性神经毒性导致控制呼吸活动的神经发生传导阻滞有关。迟发性神经病与迟发性脑病出现的神经轴索脱髓鞘现象的发生原理，与有机磷化合物以及溶剂苯或甲苯迟发性神经毒性导致神经细胞生物膜与神经轴索的髓鞘脂质结构损害联系起来，似乎更有说服力。这也许可以解释为什么神经系统迟发性中毒现象出现在亲脂性高的有机磷杀虫药引起的中毒，而与有机磷化合物对各种酯酶的毒性大小无关。