胰岛素的分泌和作用

胰岛素最初是作为一条很大的单链多肽即胰岛素原，在胰腺B细胞中合成的，以后胰岛素原裂解。脱去连接链（C肽），即出现较小的双链胰岛素分子（由51个氨酸残基构成）。胰岛素和C肽都封装在有膜包围的储存颗粒中，刺激胰岛素分泌时，排出等摩尔量的胰岛素和C肽，还有少量未包覆的胰岛素原，进入门脉循环。由于C肽不同于胰岛素，它不被肝代谢，因此C肽浓度更能准确反映内源性胰岛素分泌情况。葡萄糖浓度是胰岛素分泌的关键调节剂。但葡萄糖要激起胰岛分泌，首先须由gLUT2蛋白送入B细胞，经葡萄糖激酶磷酸化，并被代谢。直接激发机制所知甚少，可能涉及信号转导通路的激活，三磷腺苷（ATP）敏感性钾通道关闭和钙进入B细胞。正常情况下，只要血糖稍高于空腹水平（75～100mg/dl），B细胞即分泌胰岛素，开始是释出储存备用的胰岛素，以后则是新合成的胰岛素。分泌反应程度决定于葡萄糖进入的途径和浓度。经口摄入时因尚伴有肠肽的释出（如高血糖素样肽I、胃抑制性多肽），故产生的胰岛素水平高于静脉注射时。其他促胰岛素分泌物还有氨酸和迷走神经刺激等。胰岛素一旦进入门脉血流，肝即首当其冲，为其第一靶器官。肝脏有效去除并予降解的胰岛素量约为50%。经此摄取后，肝门静脉中的胰岛素浓度经常保持在末梢循环中2～4倍以上。反之，血糖水平稍有下降（如降至70mg／dl），胰岛素分泌亦立即减少。

胰岛素第一次流过血管区间时即可作用于效应组织，到达靶器官后，即与其特异受体结合。胰岛素受体是一种异二聚体，有2个以二硫桥相连的α和B链。α亚单位在细胞外表面，是胰岛素结合处。B亚单位跨膜，其胞质面的丝氨酸、苏氨酸和酪氨酸残基能被磷酸化。B亚单位的固有蛋白酪氨酸激酶活性，是发挥胰岛素受体功能所必需的。受体快速自体磷酸化和细胞底物（如胰岛素受体底物l和2）的酪氨酸磷酸化，则是胰岛素作用的早期重要步骤：由此激起的一系列磷酸化和去磷酸化反应，最终产生胰岛素对其敏感组织（肝、肌肉和脂肪）的效应。胰岛素还使多种受体后信号转导途径活化，包括PL3（磷脂酰肌醇3'）激酶的活化，此酶对葡萄糖运载蛋白（gLUT4）向细胞表面转移从而对葡萄糖的摄取似有关键作用。

还有很多激素如胰高血糖素（胰升血糖素）、生长激素、儿茶酚胺、皮质醇等，是对抗胰岛素代谢作用的，称为反调节激素，其中胰高血糖素在糖尿病综合征的发生中起到重要作用，其次是生长激素。胰高血糖素是胰A细胞在低血糖、氨酸和自主神经系统活化时分泌的，主要作用于肝，通过环腺苷酸依赖性机制，促使糖原分解、葡萄糖异生和生酮。正常情况下，血糖增高对其有抑制作用，但1型和2型糖尿病时，尽管血糖增高，升血糖素仍绝对或相对增加。垂体前叶分泌的生长激素在1型糖尿病时亦不适当的增高，意在（至少部分如此）抗衡胰岛素缺乏时1型胰岛素样生长因子生成的缺陷。生长因子的主要代谢作用是在外周组织，在此促使脂肪分解，抑制葡萄糖消耗。1型糖尿病患者肝门静脉血中胰岛素水平降低，生长激素也能刺激肝内葡萄糖生成。

糖尿病的发病主要是因为胰岛素的相对或绝对不足及胰岛素的作用强弱。1型糖尿病患者的胰腺含胰岛的数量很少，甚至完全缺乏，胰岛素的数量也很少，绝对不足。2型糖尿病患者胰岛素的数量仅为正常人的一半，但比1型糖尿病患者要多。胰岛素的分泌与B细胞的功能有关。1型糖尿病病人B细胞高度衰竭，继发胰岛素抵抗；2型糖尿病病人胰岛素缺乏程度较轻，而胰岛素作用障碍则更加重。由于总体情况相似，因此两型糖尿病患者很多病理生理特征相同也不足为奇。尽管在表现上相似，但是引起1型和2型糖尿病的内在发病机制仍极不同。