型糖尿病发病机制

1型糖尿病是遗传、环境和自体免疫因素相互作用，使产生胰岛素的B细胞遭致选择性破坏而发生的。

一、遗传因素

虽然与本病有关的所有基因，尚未完全了解，但已知有一个位于8号染色体上胰岛素启动区内，另一则与6号染色体短臂上HLA区有关。人的白细胞抗原（HLA）基因无疑起到明显作用。未受染同胞手足中，如只有一个人的白细胞抗原（HLA）基因相同，发病风险约5%；如人的白细胞抗原（HLA）都不相同，则发病风险<1%。特异性HLA单倍型是与1型糖尿病连锁，90%～95%表达DR3／DR4Ⅱ类HLA分子，而一般群体中为50%～60%；表达两个等位基因的60%，比一般群体高出10倍以上。另一Ⅱ类等位基因HLA-DR2，与本病为负相关性。特异性Ⅱ类DQ单倍型（如DQ8和DQ2）与白人易感性关系更为强烈。易感性与为Ⅱ类HLA分子DQB链编码的等位基因多态性相关。57号位上天冬氨酸对此病有防护作用，如为中性氯酸所取代，则发病率大为增加。其他多态件如DQα-链52号位上精氨酸取代，亦可使风险增加。但是与HLA相关的本病易感性，可能不是任何单一Ⅱ类HLA基因所能决定的，遗传异质性是显而易见的。本病与特异性Ⅱ类HLA基因的联系，说明自体免疫过程中涉及CD4+T细胞．因为把抗原肽向CD4+T细胞呈送和胸腺中CD4+T细胞所有组分的选择，这些分子都是至关重要的。有人认为胰岛素启动区中糖尿病易感基因影响胸腺中胰岛素基因表达，从而影响胸腺对胰岛素反应性T细胞的选择。

二、环境因素

虽然有人提出环境因素如膳食、毒素等为引发因素，但人们的注意力大多仍集中在病毒上。腮腺炎、柯萨奇病毒和先天性风疹等的流行，都与1型糖尿病的发生率增多有关。曾从一例死于糖尿病性酮症症酸中毒儿童的胰腺中，分离到柯萨奇病毒B4，将该病毒接种于小鼠，也能产生此病，从而完全符合Koch的要求。但病毒引起的急性渐进性感染，也许只是个别病例的情况。如果病因涉及病毒，更可能是由于病毒激起的自体免疫反应。有人认为如果一种病毒含有与B细胞蛋白相似的抗原表位（epi-tope），则感染该病就可能使自体耐受性（selftol-erance）消失，激起自体免疫。目前已发现柯萨奇病毒B组蛋白与B细胞谷氨酸脱羧酶间有顺序同源性（sequence homology），而该酶为1型糖尿病的主要自体抗原。

三、自体免疫因素

新发1型糖尿病患者中，约80%皆有胰岛细胞抗体。现已发现多种对B细胞组分具特异性的抗体，包括胰岛素、谷氨酸脱羧酶异构体（gAD65和gAD67）以及具有酪氨酸磷酸酶样结构域的分泌性颗粒蛋白ICA512等。认为1型糖尿病是一种慢性自体免疫病而有急性临床表现的观点，是由于人们发现在患者的无症状一级亲属中，约3%有作用于胰岛抗原的抗体存在，这些人发生l型糖尿病的风险甚高，常在多年以后发生。如有作用于1种以上B细胞抗原（即胰岛素、gAD65、ICA512）的自体抗体存在，则发生l型糖尿病的概率>50%，而没有这种自体抗体的亲属，极少发生1型糖尿病。但是这些抗体似乎只是B细胞损伤的标志，而非其致伤的病因。B细胞通过凋亡和细胞毒性机制的破坏，可能是由于T细胞和巨噬细胞释出的各种细胞因子或为T细胞直接作用所致。支持这种观点的情况是：1型糖尿病可以通过骨髓细胞由糖尿病患者转移给非糖尿病受体。而发病后不久死亡的病人，单核细胞浸润只限于胰岛［即“胰岛炎”（insulitis）］，包括CD8+和CD4+T细胞、巨噬细胞和Β细胞。但是随着病变的发展，胰岛的B细胞完全消失，A细胞和胰多肽细胞等则仍完好，可见自体免疫性改变是高度特异性的。临床诊断时，B细胞量仍保存5%～10%。

T细胞的关键作用，在同卵双生的胰腺移植研究中亦已得到印证。有糖尿病的单卵双生由其遗传学情况相同但无糖尿病的同胞手足接受肾、胰移植，几乎无需进行免疫抑制，但是胰岛很快即有单核细胞选择性入侵，主要是CD8+T细胞，糖尿病旋亦复发。也就是说，在最初发病几十年后，免疫系统仍能选择性破坏B细胞。有关T细胞的证据，也来自以免疫抑制剂进行的临床试验。像环孢霉素之类药物，就能延缓或防止新近发生的糖尿病的进展，但免疫抑制剂仍需持续应用，以保持疗效。支持T细胞主要作用的资料，还可从自动发生糖尿病的动物模型中得到。NOD小鼠约于生后4周发生胰岛炎和胰岛自体抗体，最终在12～24周龄时发生糖尿病。各种旨在消除T细胞的治疗，可以防治糖尿病。最重要的是，把从急性发病的糖尿病小鼠分离到的T细胞，过继转移（adoptive transter）给免疫失活NOD小鼠，即可迅速发生糖尿病。转移此病，一般都需有CD4+和CD8+T细胞，提示二者都是疾病表达所必需的。但由这些致糖尿病性T细胞识别的特异抗原，仍未明确。有资料提示谷氨酸脱羧酶和胰岛素可能参与其事，因为NOD小鼠如生后早期即对谷氨酸脱羧酶或胰岛素（或由这些分子产生的败类）取得耐受性，就不会发生糖尿病。而糖尿病的慢性潜在性特性，也提示调节或保护性影响的存在。支持这项观察的是：已从NOD小鼠胰岛中，分离到能保护胰岛免遭免疫袭击的T细胞。以上情况提示：糖尿病的发生快慢和临床表达，可能是由致糖尿病性保护性T细胞群的平衡调节的。