盐酸小檗碱改善胰岛素抵抗

近年对2型糖尿病发病机制的研究认为慢性炎症起重要作用，与中医用清热解毒药来防治糖尿病不谋而合。

一、小檗碱

小檗碱亦称黄连素，在临床上用于治疗2型糖尿病已有多年，但其降糖作用较弱，且常有便秘等不良反应，因而应用较少。近年国内外对小檗碱能增加胰岛素敏感性方面的研究较多，国内主要有上海瑞金医院所做的相关研究，包括动物实验与临床研究。实验研究方面，如通过给实验大鼠腹腔注射胰岛素，证明小檗碱能增加胰岛素敏感性，降低血清游离脂肪酸及高脂大鼠的血糖，但对严重高血糖则无降糖作用。以后进一步用Hepg2细胞证实其降糖作用类似于二甲双胍，与曲格列酮不同。另有研究证实小檗碱能显著增加3T3L1脂肪细胞的葡萄糖转运和消耗，明显降低cCβ1相关蛋白mRNA表达，但未能增强蛋白激酶Β活性，因此其可能并非通过已知的胰岛素信号转导途径发挥功效。此外，还研究了小檗碱对脂肪细胞瘦素和抵抗素基因表达的影响，表明小檗碱能使此2种基因表达均减少，脂肪细胞瘦素分泌减少了44%。临床运用随机、双盲、安慰剂对照的方法治疗2型糖尿病合并血脂紊乱者116例。小檗碱0.5g，2/d。其中48例于治疗前后2次进行正糖高胰岛素钳夹试验。研究表明小檗碱降血脂及降体质指数的作用较安慰剂明显；小檗碱与安慰剂在改善胰岛素抵抗的体内稳定状态模式评估及钳夹测的葡萄糖代谢清除率值方面，前者P值为0.062，后者为0.063，很可能更长期用药或扩大病例数后的效果会更明显。

2006年，澳大利亚、韩国及上海的学者运用正糖高胰岛素钳夹试验证实小檗碱对胰岛素抵抗动物模型具有胰岛素增敏作用。他们报道用小檗碱处理3T3L1脂肪细胞及L6肌管，可增加腺苷酸活化蛋白激酶活性及gLUT4的位移，减少3T3L1脂肪细胞中的脂质积累。噻唑烷二酮类及二甲双胍的作用至少部分也是活化AMPK，由此而减少能量储存，增加产能。临床应用小檗碱能明显降低血脂。动物实验及人肝癌细胞研究表明小檗碱可上调低密度脂蛋白受体的表达等，其机制与他汀类不同。此外，有人认为小檗碱抑制肠道对葡萄糖的吸收，对肠上皮细胞二糖酶有抑制作用，其抑制蔗糖酶的ID50为1.830mg/L，对麦芽糖酶也有抑制作用。国内还有研究表明小檗碱在一定浓度范围内可促使3T3L1脂肪细胞的脏脂素（visfatin）基因及蛋白表达增加，这可能是小檗碱降糖和改善胰岛素抵抗的机制之一。

二、栀子苷

山栀（或称栀子）是常用的清热解毒中药，其成分栀子苷近年引起注意。主要是因已知解偶联蛋白2基因敲除可改善肥胖和高血糖介导的B细胞功能紊乱，但目前还没有能抑制UCP2的药物。栀子苷能抑制UCP2介导的质子漏出，逆转肥胖和高血糖引起的B细胞功能紊乱。在分离的胰岛中加入栀子苷能增加胰岛素分泌，将来有可能作为新一类治疗糖尿病的药物。

三、黄芩苷

黄芩与黄连是经常同时应用的清热解毒中药。黄连素证明有作用后，人们对黄芩苷也产生了兴趣。20世纪90年代已证明黄芩苷能抑制醛糖还原酶。近年国外还研究了黄芩苷对老年大鼠肾组织氧化应激的影响，表明因年老上调的核因子κΒ活性、NFκΒ靶基因、血红素加氧酶1、诱导型一氧化氮合酶及环氧合酶2基因等都可用黄芩苷抑制。黄芩苷抑制NFκΒ的级联反应是通过3个信号传导途径，而这些途径与糖脂代谢也有关。黄芩苷对这些氧化还原失衡有抗氧化作用，而近年来认为这是引起并发症的主要机制之一。

四、大黄素

大黄是重要中药，素有将军之称，大黄素为其成分之一，已有不少研究报道了大黄素对糖尿病肾病的作用。近年大黄素对3T3L1脂肪细胞诱导分化和葡萄糖转运影响的研究表明，大黄素能促进PPARγ2mRNA等的表达，认为是PPARγ的激动剂，其促葡萄糖转运能力高于曲格列酮，而促脂肪细胞诱导分化能力则相对较弱。对Hepg2肝细胞的研究也表明大黄素能促进PPARγ、gLUT2mRNA和蛋白的表达，增加Hepg2肝细胞对葡萄糖的摄取。因此，大黄素用于糖尿病治疗是有希望的。

五、葛根素

葛根属于解肌清热中药。我们曾研究过葛根素抑制醛糖还原酶的作用。毕会民等对高脂饲料诱导的胰岛素抵抗大鼠模型用葛根素腹腔注射，用计算法可见胰岛素敏感指数改善，骨骼肌的超微结构也有改善。

六、玄参素

玄参属清热凉血，养阴生津，泻火解毒中药。我们曾研究过玄参素对连续给药7天可使正常和多种因素所致的高血糖模型动物的血糖下降，有较好的降血糖作用，可改善胰岛细胞指数。

七、桑叶总黄酮

桑叶属于疏风清热中药，与之有关的桑白皮等中药早已发现有降糖作用，其作用可能通过抑制α糖苷酶来实现，而桑叶的提取物亦有类似作用。近年桑叶总黄酮对糖尿病大鼠小肠双糖酶抑制作用的研究结果表明，桑叶总黄酮对蔗糖酶、麦芽糖酶、乳糖酶活性的抑制率依次为68.0%、47.1%及27.8%，效果与阿卡波糖相似。