在乙型肝炎治疗过程中，有一个非常棘手的问题，这就是病毒的变异。也就是说，乙肝病毒在机体免疫功能或抗病毒药物的强大压力下，改头换面，以一种新的面孔出现，使原有的免疫因子、抗病毒药物等失去靶点，无所作为；使病情复杂化，严重化。于是乙肝病毒逍遥法外，长期危害于人体。
（一）乙肝病毒基因为何容易变异
乙肝病毒的基因变异是较普遍的现象，主要原因有以下两点：
1．乙肝病毒基因的多聚酶缺乏校正功能 在生物细胞复制过程中，DNA的合成需要一种叫DNA多聚酶的物质参与，这种多聚酶除了合成DNA外，还随时对所复制的产品进行质量监控，一旦发现所复制的产品与原件不相一致时，就及时进行校正，以保证复制件与原件的一致性。由于乙肝病毒DNA的多聚酶比较特殊，只具有合成功能，而缺乏校正活性，所以复制的产品常常与原件发生差异，时间一长，病毒的基因就会发生较大的变异。
2．生存的需要 乙肝病毒在机体免疫功能或抗病毒药物的强大压力下的一种自我生存需求。为了生存，它不断产生众多的基因变异，如缺失突变、插入突变、碱基颠换突变等，以适应人体免疫、药物等因素带来的环境变化。乙肝病毒在机体免疫功能或抗病毒药物的强大压力下，只有改头换面，以一种新的面孔出现，才可能逃避机体免疫力和抗病毒药物等的打击，继续生存下去。
（二）乙肝病毒基因变异的分类
乙肝病毒基因变异可见于乙肝病毒基因序列的任何部位，但多发生在具有重要功能的区段内，可影响乙肝病毒的复制、表达、致病性及治疗。
乙肝病毒基因组系双股环状DNA，其核苷酸长度为3.2 kb，它包括两个链：一个长度固定的负链和另一长度不定的正链。负链能编码全部已知的HBV蛋白质，而其正链开放读码区，不能编码病毒蛋白。负链共有4个开放读码框架（ORF），分别称作S区、C区、X区和P区，分别编码外膜蛋白、核心蛋白、X抗原和D NA多聚酶。它们都可以发生变异，但发生的频率、类型和意义不同。归纳起来有点突变（替换）、缺失、插入、重复、重组、重排等形式，其中以点突变最常见，其次为缺失和插入变异。
（三）几种重要的乙肝病毒基因变异和意义
1．S基因变异 乙肝病毒S基因编码表面抗原（HBsAg）。HBsAg有重要的生物学意义，是乙肝疫苗的主要成分，是诊断乙肝病毒感染的重要依据。S基因区可分为S区、前S1区和前S2区3段，3段的5′端各有一个起始密码子（AUG），但共用一个终止密码子。翻译的产物形成HBsAg的主蛋白（226氨基 酸）、中蛋白（281氨基酸）和大蛋白（409氨基酸）。S基因区最重要的变异是α决定簇氨基酸145位点的变异，即145位氨基酸由甘氨酸突变为精氨酸（G145R）。由于该位点的变异，使乙肝病毒表面抗原与抗-HBs的结合力下降，从而降低了乙肝表面抗体的作用。
由于S基因编码HBsAg，其变异将给临床带来以下几种情况：
（1）HBsAg阴性仍有乙肝病毒感染 S基因变异后所表达的HBsAg不能被现在广泛使用的一些试剂所测出，致使乙肝病毒仍然存在，但HBsAg出现阴性的情况，此时应结合HBeAg检查和乙肝病毒的基因检查技术，方可得出正确的结论。
（2）疫苗免疫预防失败 使用野毒株HBsAg制备的血源性或基因工程乙肝疫苗所产生的抗HBs对一些变异株的HBsAg的亲和力和中和作用明显下降，从而可致使乙肝疫苗阻断母婴传播和乙肝免疫球蛋白（HBIG）预防移植肝再感染乙肝病毒失败。
（3）致病性的改变 S基因变异株在乙肝病毒无症状携带者、急性肝炎、慢性 肝炎、重症肝炎、肝硬化和肝癌患者体内均有发现，使病变程度加重，范围增加。
（4）HBsAg亚型的改变 由于核苷酸序列发生变异，会引起HBsAg亚型的改 变，使病情复杂化。
2．前C基因变异 乙肝病毒HBsAg和HBcAg的这两种抗原蛋白的合成主要受到C区的前C基因中的一种起始密码子控制（又称为C基因启动子），该启动子对于HBeAg、HBcAg的量的表达和乙肝病毒复制起着关键的调控作用。有一些研究结果表明前C区突变的病毒可引起暴发性肝炎或慢性肝炎的恶化，提示前C区变异与肝病的严重性相关，此结论有待进一步证实。前C基因变异还可能对干扰素应答不良，肝移植后病情恶化。HBV前C基因变异研究得最多的是前C1896位的突变。
3．X基因突变 X基因编码154个氨基酸的X蛋白，X蛋白可激活乙肝病毒基因的复制过程，是乙肝病毒基因组内结构和功能重叠最明显的区域。因此，X基因在乙肝病毒复制、表达及致病中起关键性作用。近年来还发现乙肝病毒X基因变异及其产物HBxAg与乙肝病毒的致癌密切相关。
4．P基因变异 多见于P基因C区YMDD密码子变异。YMDD是乙型肝炎病毒酪氨酸-蛋氨酸-天门冬氨酸的英文缩写，YMDD变异分为两种，一种是HBVP基因第550位氨基酸由蛋氨酸突变为缬氨酸，另一种是HBVP基因第550位氨基酸由蛋氨酸突变为亮氨酸。此两种变异导致了HBV-DNA多聚酶的结构改变。拉米夫定是目前乙型肝炎病毒复制强有力的抑制药，其作用靶为HBV-DNA多聚酶。所以P基因C区YMDD密码子变异，直接后果是导致产生拉米夫定耐药变异株。已有较多的报告显示应用拉米夫定治疗超过半年就可能产生HBV耐药变异株，亚洲的一项研究表明，拉米夫定用药1年YMDD变异株发生率为14%，用药2年YMDD变异株发生率达28%。因此要及时检测YMDD变异株，检测方法除了进行DNA测序之外，可应用PCR结合酶切的方法进行。
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