肺栓塞，肝素应用后致血小板减少

一、病历摘要

患者女性，50岁，阵发性胸闷、气短2周，加重3d，发作性晕厥1次于2006－09－13入院。患者2周前于活动后胸闷、气短，休息后可缓解，3d前加重。2006－09－13大便后突然意识丧失、抽搐、大汗，数分钟后缓解。遂来我院急诊。血气分析示pH7．477，PaCO224．3mmHg，PaO264mmHg，RBC4．66×1012/L，HGB83g/L，PLT376×109/L，D－二聚体2．59μg/ml，超声心动图示左心房36mm，左心室28mm，右心室37mm，EF80%，估测肺动脉收缩压约68mmHg，三尖瓣中量反流，考虑为肺栓塞，肺螺旋CT示主动脉偏宽，直径36．3mm，左、右肺动脉各叶、段分支内均可见不同程度的充盈缺损影，双肺多发性肺栓塞。以“肺动脉血栓栓塞症”收入院。

既往史：原发性高血压1年，非胰岛素依赖型糖尿病和高脂血症7个月。患者平素喜欢打麻将，经常长时间座位不动。

入院查体：体温36℃，心率23/min，血压112/72mmHg，身高1．65m，体重88kg，双肺呼吸音清，心率109/min，律齐，胸骨左缘第3肋间闻2/6级收缩期杂音，肝、脾不大，双下肢无水肿。

入院后，考虑患者为急性大块肺栓塞，病情危重，有溶栓适应证。因其为女性，有糖尿病、原发性高血压和贫血病史，溶栓出血风险高，尽管体重较重，于2006－09－14，给予组织型纤溶酶原激活药50mg静脉溶栓后，患者感觉胸闷和气短症状明显好转，随后静脉肝素泵入。2006－09－14D－二聚体6．4μg/ml，2006－09－15血气分析示pH7．439，PaCO229．7mmHg，PaO282．1mmHg，SPO296．4%。2006－09－17，RBC3×1012/L，HGB87g/L，PLT270×109/L，D－二聚体2．35μg/ml；2006－09－18D－二聚体2．01μg/ml，复查超声心动图示左心房32mm，左心室35mm，右心室29mm，EF68%，三尖瓣少量反流，停静脉肝素，改低分子肝素抗凝治疗。2006－09－19血气分析示pH7．433，PaCO233．8mmHg，PaO261．5mmHg，SPO292．5%，D－二聚体3．22μg/ml，血氧分压下降，复查螺旋CT示肺血管显像较2006－09－13明显好转，但双肺内仍有大量新鲜血栓，考虑肺栓塞再发。家属因溶栓风险大，不同意溶栓治疗，2006－09－20再次予以静脉肝素抗凝治疗，当日PLT172×109/L。2006－09－22，PLT降为27×109/L，考虑出现肝素诱导血小板减少症，停用低分子肝素治疗，血小板逐渐增加，2006－09－27上升至140× 109/L。2006－09－28开始给予阿加曲班治疗，用药前APTT29．1s，用药后APTT57．3s，2006－09－30，PLT294×109/L。2006－10－01，PLT再次下降，为53×109/L，当晚患者大便后再次出现呼吸困难，呼吸频率37/min，伴大汗，血压心率逐渐下降，经抢救无效死亡。住院期间血管超声示左侧腘静脉血栓。外院ANA﹑抗双链DNA抗体﹑抗可提取性核抗原（ENA）抗体﹑抗心磷脂抗体均阴性，铁4项检查示缺铁性贫血。

二、病例讨论

肝素诱导的血小板减少症（heparin－induced thrombocytopenia，HIT）是由肝素类药物引起的一种以血小板减少为特征的并发症。无论肝素的类型﹑剂量和使用途径均可能发生HIT，但低分子肝素较普通肝素的发生率低。

应用肝素患者出现HIT的发生率为1%～5%，HIT在治疗组的发生率高于预防组，其相对危险在女性高于男性（1．5～2倍）。

HIT患者可根据发病时间、发生机制和临床表现进行分类。依发病时间分为：①典型HIT发生在肝素使用后5到14d，约占65%；②急性HIT发生在肝素使用后数小时至24h内，多见于过去100d内曾使用过肝素者，约占30%；③延迟HIT发生在停止使用肝素后9～40d，占2%～3%。依发生机制分为非免疫介导型（Ⅰ型）和免疫介导型（Ⅱ型），两者具有不同的临床特点，前者发病时间短（＜5d），发病率为10%～30%，PLT计数轻度减少，实验室检查无血小板因子4（PF4）－肝素抗体存在，无血栓形成；后者发病时间≥5d，发病率为1%～5%，PLT计数中至重度减少，可检测到PF4－肝素抗体存在，30%～75%患者伴血栓形成，称HIT相关的血栓形成（HITT），包括静脉和动脉血栓形成，内科和骨科患者更容易发生静脉血栓形成，伴深静脉血栓形成和肺栓塞，具有相当高的病死率（20%～30%）和致残率。

对HIT尚无明确的诊断标准，主要依赖临床表现，实验室检查作为辅助诊断。对大多数患者的临床诊断采用①肝素治疗后5～14d，PLT＜150×109/L或＜基线PLT30%～50%；②排除其他原因引起的血小板减少，如细菌感染，除肝素外的其他药物和骨髓疾病；③存在或缺少血栓并发症。当怀疑HIT时，应采用功能性或活性分析和抗原分析的实验室方法去确定HIT抗体。PF4依赖性抗原分析具有较高的阴性预测价值，可用于排除疑似HIT的首要筛选试验。血小板活性分析单独或与抗原分析联合用于确诊HIT的次要试验。

由于肝素诱导的血小板减少症患者发生血栓性疾病的危险是对照人群的30倍以上，而发生HITT（有血栓形成的HIT称为肝素相关性血栓形成血小板减少症heparin－induced thrombocytopenia with thrombosis，HITT）者均见于免疫介导型HIT，因此对于此型确诊的HIT患者基本原则包括应立即停止一切肝素治疗，严密监测PLT计数，避免预防性血小板输入，并开始使用以下抗凝药中的一种进行替代性抗凝治疗，即直接凝血酶抑制药（来匹卢定、阿加曲班和比伐卢定）或Xa因子抑制药（达肝素钠和磺达肝素）。美国胸内科医师学会第7次抗栓和溶栓治疗会议对匹卢定、阿加曲班和比伐卢定的推荐使用级别分别为1C＋、1C和2C。阿加曲班能够与凝血酶的催化部位可逆性结合，2项纳入722例HIT患者的前瞻性、多中心研究对该药的疗效进行研究，37d内由死亡、截肢和血栓形成组成的联合终点的发生率在阿加曲班治疗组（34%～35%）显著低于历史对照组（43%），治疗益处主要见于降低新发血栓栓塞性并发症率（阿加曲班组10%～14%对历史对照组25%，P＜0．05）。

本例肺栓塞患者在使用肝素抗凝治疗中发生HIT和肺栓塞再发，停用肝素改用阿加曲班治疗后血小板一度升至正常，但在阿加曲班治疗后4d又复现血小板减少及肺栓塞再发，病情凶险，最终死亡。

HIT的临床重要性受以下4个因素影响：逐渐增多且广泛使用肝素；原发疾病本身的毁灭性后果；对HIT的发生缺乏预见；HIT诊断和治疗不确定性。肝素是目前广泛应用的治疗药物，HIT是其重要的药物副作用，常常伴发静脉和动脉的血栓形成，然而新近的研究资料显示不足10%的血小板减少症患者能得以诊为HIT，因此应给予HIT诊断和防治高度重视。

（中国医学科学院阜外心血管病医院　顾　晴　刘小宁　高　鑫）

三、专家点评

本文介绍1例急性和复发性肺栓塞患者，在使用肝素抗凝的治疗过程中出现HIT，停用肝素并改用直接凝血酶抑制药阿加曲班后，PLT计数一度恢复正常，但很快又出现PLT计数下降和肺栓塞复发，最终抢救无效死亡。从本例的诊治过程中得到以下启示：①肺栓塞患者在使用肝素的过程中应注意监测PLT计数，警惕HIT的发生；②肺栓塞合并HIT可能更易发生HITT，从而加重病情；③肺栓塞合并HIT，尽管停用肝素改用阿加曲班，但依然可能出现HIT和HITT的再发。

（中国医学科学院阜外心血管病医院　柳志红　王国干）

参考文献

1　Cooney MF．Heparin－Induced Thrombocytopenia Advances in Diagnosis and Treatment．Crit Care Nurse，2006，26（6）：30－36

2　Hassan Y，Awaisu A，Aziz NA，et al．Heparin－Induced Thrombocytopenia and Recent Advances in Its Therapy．Journal of Clinical Pharmacy and Therapeutics，2007，32（6）：535－544