发热待查合并心肌梗死

一、病历摘要

患者男性，84岁，发热1个月余，伴上腹痛1d，入院。患者1个月前无明显诱因下开始发热，不规则，最高39℃，无咳嗽、咳痰，无腹泻，无排尿痛，外院予“可的松”治疗后缓解，数日又复发如前，1d前不明原因出现上腹痛，未用药物治疗，持续45min后缓解。

既往史：否认高血压、糖尿病及血脂异常。无其他慢性疾病史。

入院查体：体温37．0℃，脉搏78/min，呼吸20/min，血压140/90mmHg，扁桃体不大，全身浅表淋巴结未及肿大，右下肺少量细湿啰音，心界无扩大。心率90/min，律齐，未及病理性杂音及心包摩擦音，腹平软，无压痛，肝、脾肋下未及，双下肢无水肿。

辅助检查：①血常规示WBC11．4×109/L，GR0．867，HGB81g/L；②尿隐血（）；③清蛋白，21g/L；④血生化检查，电解质正常；肾功能示BUN9．9mmol/L SCr199μmol/L；血脂TC3．23mmol/L LDL1．71mmol/L；ALT222U/L AST544U/L CK－MB128．4U/L，TNI 96．4ng/ml；⑤EKG示低电压，一度房室传导阻滞，V1R/S＞1；Ⅱ、Ⅲ、aVF、V6－V9呈qrs型，ST－T改变；⑥X线胸片示两下肺片状模糊影，拟感染可能；腹部CT平扫加增强，脾脏略大，双侧胸腔少量积液伴双下肺下叶部膨胀不全；⑦抗中性粒细胞胞质抗体（P－ANCA）1∶160阳性；RF、抗双链DNA抗体均阴性。

诊断：坏死性血管炎可能；肺部感染；急性冠状动脉综合征；肾功能不全；血尿原因待查；中度贫血；代谢性酸中毒。

治疗：予阿司匹林、氯吡格雷、低分子肝素抗栓抗凝；硝酸酯类扩冠；以美托洛尔、福辛普利防止心肌重构；以阿托伐他汀稳定斑块；予肾衰宁、保肾康等保护肾功能；同时行抗感染、抗贫血及支持治疗；抗坏死性血管炎冲击治疗采用甲泼尼龙＋环磷酰胺。

二、病例分析

根据患者入院检查，诊断肺部感染、急性冠状动脉综合征、肾功能不全伴贫血较为明确。给予抗感染、抗栓抗凝、扩冠、稳定斑块及适当支持治疗后，患者一般情况趋于好转，心肌损伤标记物呈逐渐降低趋势，但HGB水平快速降低至65g/L，血清SCr水平持续上升至267μmol/L；且临床表现为少尿，呼吸困难；血气分析提示代谢性酸中毒。符合急进性肾小球肾炎临床诊断标准，根据免疫学特性，可将急进性肾小球肾炎分为免疫复合物型和非免疫复合物型，前者主要由于免疫复合物沉积于肾小球基膜、系膜及血管壁，而后者主要继发于一些全身性炎症反应性自身免疫病。结合患者全身症状，考虑非免疫复合物型可能更大，可能存在的全身性疾病包括类风湿、系统性红斑狼疮及坏死性血管炎等。因此进一步检查相关血清学指标具有高度的诊断学意义。本例检查结果基本可以排除类风湿及系统性红斑狼疮，而偏向于坏死性血管炎的诊断。但如需明确诊断，受损组织病理学活检是金标准。

进一步检查（p－ANCA）1∶160阳性。因此考虑患者诊断坏死性血管炎可能，给予抗贫血支持治疗同时，以免疫抑制药冲击治疗。治疗过程中，患者肺部感染加剧，给予抗生素升级及正压通气辅助呼吸治疗后，患者尿量恢复正常，一般情况好转，拟进一步行免疫抑制药巩固治疗后，择期CAG明确冠状动脉病变情况。

（上海市瑞金医院　张瑞岩）

三、专家点评

该患者入院时，已不规则发热1个月余，但既往没有慢性疾病病史，辅助检查提示肺部感染、缺血性心脏病及肾功能不全，说明其多脏器功能受损，全身状况不佳。在治疗过程中值得关注的是各脏器病理变化是否存在相关性？

坏死性血管炎是一系统性自身免疫性疾病，主要侵犯小血管，包括毛细血管、小静脉或微小动脉，但也可累及小和中型动脉。免疫病理检查特征是血管壁无或只有少量免疫复合物沉积。大部分坏死性血管炎患者肾脏受累，严重时常表现为急进性肾小球肾炎，早期、强化免疫抑制药冲击治疗是挽救患者生命的唯一措施。本例患者伴发肺部感染，在抗感染同时给予免疫抑制药冲击仍属必要。

另外值得关注的是患者急性冠状动脉综合征缘由何起？是原有冠状动脉斑块基础上，因自身免疫性炎症反应引起的斑块破裂，还是完全因血管炎症反应引起的冠状动脉闭塞，这需要进一步择期行CAG，并行血管内超声明确。

坏死性血管炎的诊断和治疗

本病尚无统一诊断标准，临床表现及实验室检查有助于诊断。

1．症状与体征　①好发于冬季，多数有上呼吸道感染或药物过敏样前驱症状；②非特异性症状如不规则发热、疲乏、皮疹、关节痛、肌痛、腹痛、神经炎和体重下降等；③70%～80%的患者肾脏受累，几乎全有血尿，肉眼血尿者约占30%，伴有不同程度的蛋白尿，高血压不多见或较轻，约半数患者呈急进性肾炎综合征，表现为坏死性新月体肾炎，早期出现急性肾衰竭；④肺部为仅次于肾脏最易受累的脏器（约占50%），临床上表现为哮喘、咳嗽、咳血痰或咯血，严重者可表现为肺肾综合征，表现为蛋白尿、血尿、急性肾衰竭、肺出血等，其与肺出血－肾炎综合征（goodpasture综合征，亦称抗基膜性肾小球肾炎）很相似，后者抗肾小球基膜抗体阳性以资鉴别；⑤消化道受累可出现肠系膜血管缺血和消化道出血的表现，如腹痛、腹泻、黑粪等；⑥心脏受累可有心力衰竭、心包炎、心律失常、心肌梗死等；⑦耳部受累可出现耳鸣、中耳炎、神经性听力下降，眼睛受累可出现虹膜睫状体炎、巩膜炎、葡萄膜炎等；⑧关节受累常表现为关节肿痛，其中10%的患者有关节渗出、滑膜增厚和红斑；⑨20%～25%的患者有神经系统受累，可有多发性神经炎、末梢神经炎、中枢神经血管炎等，表现为局部周围感觉或运动障碍，缺血性脑病等；⑩30%左右的患者有肾－皮肤血管炎综合征，典型的皮肤表现为红斑、斑丘疹、红色痛性结节、湿疹和荨麻疹等。肾脏的表现则如前述。

2．实验室检查　①一般实验检查，WBC增多、血小板增高及与出血不相称的贫血，ESR升高、CRP增高、RF阳性、ANA阳性、γ球蛋白升高、蛋白尿、血尿、血BUN、SCr升高等；②抗中性粒细胞胞浆抗体（anti－neutrophil cytoplasmic antibody，ANCA），是本病诊断、监测病情活动和预测复发的重要血清学指标，阳性率50%～80%，其滴度通常与血管炎的活动度有关。ANCA针对的两个主要抗原是丝氨酸蛋白3（PR3）和髓过氧化物酶（MPO）。MPO－ANCA又称为p－ANCA（核周型），70%的MPA该抗体阳性，PR3－ANCA（又称为c－ANCA胞浆型），多见于韦格纳肉芽肿，但无肾外表现的坏死性新月体肾小球肾炎患者中有20%～30%PR3－ANCA阳性。一般认为ANCA阴性可高度排除血管炎，而ANCA阳性，特别是在急进性肾炎患者中阳性强烈提示系统性血管炎；③肾活检，病理特征为肾小球毛细血管丛节段性纤维素样坏死、血栓形成和新月体形成，坏死节段内和周围偶见大量嗜中性粒细胞浸润。免疫学检查无或仅有稀疏的免疫蛋白沉积，极少有免疫复合物沉积，这具有重要的诊断意义。肺组织活检示肺毛细血管炎、纤维化，无或极少免疫复合物沉积。

治疗可分3个阶段：诱导期，维持缓解期和治疗复发。

1．诱导期和维持缓解期的治疗　①肾上腺皮质激素；②环磷酰胺（CTX）；③硫唑嘌呤；④霉酚酸酯；⑤甲氨蝶呤（MTX）；⑥丙种球蛋白；⑦特异性免疫吸附。

2．暴发性MPA的治疗　此时可出现肺－肾衰竭，常有肺泡大量出血，和肾功能急剧恶化，可予以泼尼松（龙）和CTX联合冲击治疗，以及支持对症治疗的同时采用血浆置换疗法。每次置换血浆2～4L，每天1次，连续数日后依情况改为隔日或数日1次。该疗法对部分患者有效，但价格昂贵，副作用有出血、感染等。血浆置换对SCr、BUN等小分子毒素清除效果差，如患者SCr明显升高宜联合血液透析治疗。但在已进入尿毒症期的患者是否继续使用免疫抑制药和细胞毒药物还有争议，因这类患者对药物反应差，副作用明显增多。

3．复发的治疗　大多数患者在停用免疫抑制药后可能复发。典型的复发发生于起病最初受累的器官，一般比初次发病温和，但也可能引起主要脏器受损导致进一步的功能障碍。CTX不能阻止复发，如果患者还在初次治疗期间出现较温和的复发，可暂时增加泼尼松剂量控制病情，如果治疗无效则可进行血浆置换。

4．透析和肾移植　少数进入终末期肾衰竭的，需要依赖维持性透析或进行肾移植，肾移植后仍有很少数患者会复发，复发后仍可用肾上腺皮质激素和免疫抑制药治疗。

5．其他　对有肾损害的患者应严格控制血压在正常范围内，推荐使用血管紧张素转换酶抑制药或血管紧张素Ⅱ受体拮抗药。

坏死性血管炎的鉴别诊断

1．结节性多动脉炎（polyarteritis nodosa，PAN）　本病主要累及中型和（或）小型动脉，无毛细血管、小静脉及微动脉受累，是一种坏死性血管炎，极少有肉芽肿。肾损害为肾血管炎、肾梗死和微动脉瘤，无急进性肾炎，无肺出血，周围神经疾患多见（50%～80%），20%～30%有皮肤损害，表现为痛性红斑性皮下结节，沿动脉成群出现，ANCA较少阳性（＜20%），血管造影见微血管瘤，血管狭窄，中小动脉壁活检有炎性细胞浸润。

2．变应性肉芽肿性血管炎（churg－strass vasculitis）　本病是累及小及中型血管的系统性血管炎，血管外肉芽肿形成及高嗜酸性细胞血症，患者常表现为变应性鼻炎、鼻息肉及哮喘，可侵犯肺及肾脏，出现相应症状，ANCA阳性，以c－ANCA阳性为多。

3．韦格纳肉芽肿（wegener granulomatosis）　本病为坏死性肉芽肿性血管炎，病变累及小动脉、静脉及毛细血管，偶可累及大动脉，临床表现为上、下呼吸道的坏死性肉芽肿、全身坏死性血管炎和肾小球肾炎，严重者发生肺肾综合征，c－ANCA阳性（活动期阳性率达88%～96%）。

4．肺出血－肾炎综合征（goodpasture syndrome）　以肺出血和急进性肾炎为特征，抗肾小球基膜抗体阳性，肾病理可见基膜有明显免疫复合物沉积。

5．狼疮性肾炎　具有典型系统性红斑狼疮表现，加上蛋白尿即可诊断，肾活检见大量各种免疫复合物沉着，可以与坏死性血管炎鉴别。

经验教训：本例患者因全身多脏器疾病入院，在首度治疗缺血性心肌病、肺部感染后，未将系统性炎症性自身免疫性疾病纳入首先考虑的范围，虽然及时应用了免疫抑制药冲击，但患者临床已经表现为急进性肾小球肾炎。在诊治急性冠状动脉综合征合并有全身性进展性疾病的患者时，不应忽视系统性自身免疫病的可能。对于这些患者，早期诊断、早期治疗是挽救生命的关键。

国内外新的进展

目前国内外对于坏死性血管炎都没有公认的诊断标准，其诊断治疗仍然是具有挑战性的。符合临床表现的患者应首先检测血清ANCA。阴性可高度排除血管炎，而阳性，特别是在急进性肾炎患者中阳性强烈提示系统性血管炎。

2006年美国肾脏病学会发表1项15年中22项临床研究分析结论显示，系统性的ANCA检测并不能明确ANCA相关血管性疾病的诊断，临床表现仍然是具体诊断必不可少的考虑因素，而明确诊断仍需受损组织病理学活检。

（上海市瑞金医院　张瑞岩）