服用他汀类药物致横纹肌溶解

一、病历摘要

患者女性，78岁，3年前因急性前壁心肌梗死行CAG检查示三支病变，前降支99%狭窄，右冠状动脉70%狭窄，回旋支70%狭窄；于前降支置入支架1枚。1年前再次出现急性下壁心肌梗死，于右冠状动脉置入支架1枚，同时给予拜阿司匹林100mg1/d，氯吡格雷（波立维）75mg1/d，辛伐他汀（舒降之）40mg睡前服等治疗，病情稳定后出院，此后坚持规律服用上述药物。10d前无明显诱因出现心悸，行ECG检查示心房颤动，予“胺碘酮”200mg3/d口服2周后改为200mg，2/d，连用2周，后改为200mg口服，1/d，转复心律，同时加用华法林3mg，1/d；超声心动图未见心房血栓，甲状腺功能、X线胸片未见明显异常；5d前患者无明显诱因出现肌肉酸痛、乏力，伴腰痛、尿色加深，无明显胸闷胸痛，为进一步诊治于2007年5月21日收入我院。

既往史：原发性高血压20年，最高达180/110mmHg，规律口服降压药，血压控制尚可。3年前发现血脂升高，服用辛伐他汀40mg睡前服降血脂治疗。

个人史及家族史：无特殊。

入院查体：体温36．6℃，脉搏76/min，呼吸18/min，血压150/75mmHg；一般情况好，神清，双肺呼吸音清，未闻及干湿啰音，心界左大，心率76/min，心律绝对不齐，S1强弱不等，各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音，腹软无压痛，双肾区轻叩痛，肠鸣音正常，双下肢无水肿，双上肢肌力IV级，双下肢肌力V－级，肌张力正常。

辅助检查：患者入院时（5月21日）化验血清CK为7051U/L，SCr为254μmol/L，胆红素、免疫指标、甲状腺功能基本正常，ECG未见动态变化。此后CK、SCr进行性升高，入院后化验指标（表128－1）。

表128－1　患者入院后化验指标

诊断：①横纹肌溶解症；②冠状动脉粥样硬化性心脏病，陈旧前壁、下壁心肌梗死；③原发性高血压3级（极高危）；④高脂血症。

治疗：患者入院后CK、SCr进行性升高，考虑横纹肌溶解症。入院后立即停用辛伐他汀，并给予连续3次血液透析，补液及能量支持治疗。患者肌痛、肌无力症状逐渐减轻，尿量逐渐增多，肌酸肌酶、SCr水平均逐渐下降、肌力恢复，病情平稳出院。

二、病例分析

患者冠心病陈旧心肌梗死合并高血压、高脂血症，应给予积极的降脂治疗。在服用降脂药物的过程中，患者出现肌肉酸痛、乏力，并伴有CK及SCr的增高，诊断为横纹肌溶解症，考虑患者出现横纹肌溶解与以下因素有关。①高龄；②服用他汀类降脂药物辛伐他汀的同时合用胺碘酮，辛伐他汀为经肝脏CYP450酶代谢的他汀，胺碘酮可降低经CYP450代谢的他汀类药物的水解，提高他汀类药物的血浆浓度，因而会增加横纹肌溶解发生的危险。该患者在口服辛伐他汀40mg的同时合用胺碘酮治疗，5d后出现肌肉酸痛，乏力，伴腰痛，尿色加深等症状，复查ECG较前无明显动态变化，化验心肌酶以CK－BM升高为主，TNI未见异常，同时生化显示CK、Cr进行性明显升高（CK明显增高＞10倍正常上限），故考虑横纹肌溶解症诊断，急性心肌梗死诊断可排除。经及时停用他汀类药物、透析、加强水化治疗后患者病情逐渐缓解，支持横纹肌溶解症诊断。

（北京大学人民医院　郭丹杰　贾　媛）

三、专家点评

他汀类药物通过抑制细胞内胆固醇合成限速酶HMG－CoA还原酶降低LDL－C，改善内皮细胞功能、抗炎、稳定脂质斑块，在冠心病的一、二级预防中具有主要作用。但临床应用他汀类药物时应密切监测他汀类药物的副作用。他汀类药物的副作用包括：肝功能损害、肾功能损害、肌肉症状等。

横纹肌溶解症（rhabdomyolysis，RML）是指任何原因引起的广泛横纹肌细胞坏死，是他汀类药物少见的不良反应之一，横纹肌溶解症定义为CK＞10000U/L，或CK＞10倍正常上限伴血SCr升高。

临床试验中报道的发生率在0．1%～0．5%，但临床应用中发生率为0．3%～33%。横纹肌溶解症的直接后果是肌细胞内容物外漏至细胞外液及血液循环中，并可导致急性肾衰竭（ARF）、电解质紊乱等一系列并发症，病情凶险，预后差。从直接肌肉损伤到先天性肌细胞代谢异常的很多原因均可导致RML。各种病因的致病机制虽有不同，但最终后果均为肌细胞膜损伤和（或）细胞能量代谢障碍，并导致细胞外钙和钠离子内流及细胞内容物外漏，细胞内钙依赖性蛋白酶及磷脂酶被激活，进而导致肌原纤维、细胞骨架及胞膜蛋白的破坏。

横纹肌溶解症可出现剧烈肌痛，肌压痛，肌肿胀及肌无力，血清CK可高达正常值的2000倍或更高，尿中MYO＞1g/L时尿呈红褐色。广泛横纹肌坏死可能出现的并发症包括：急性肾功能不全、发病早期低钙血症和后期高钙血症并骨骼肌钙化，高磷血症，高尿酸血症，高钾血症等。CK是诊断RML的敏感指标，也是估计肌坏死范围的可靠指标。肌活检对病因诊断有重要意义。

RML引起急性肾功能不全的发病率为51%，50%的患者入院时无肌肉损伤症状，但病死率可高达32%。RML引起急性肾功能不全的机制尚不清楚，可能与以下诸多因素有关：①肾小管梗阻，肌红蛋白的等电点为6．9，所以在酸性尿液中肌红蛋白具有正电荷，可与T－H蛋白聚合阻塞肾小管；②受损肌肉释放蛋白溶解酶，激活血管收缩物质造成肾脏缺血；③肌红蛋白分解后产生的含铁血黄素有直接的肾毒性作用，可对肾小管造成损伤。当RML伴有急性肾功能不全时，及早诊断、及时进行血液净化治疗、维持内环境和呼吸循环功能的稳定是抢救的关键。

他汀类药物引起的横纹肌溶解症的因素包括：他汀药物的剂量、血浆水平、联合应用经细胞色素P450代谢和葡萄糖醛酸化的药物，而与他汀类药物是否为亲水性的关系尚不明确，与血中LDL－C降低的程度无关。

当患者存在某些情况时会增加他汀类药物引起肌病和横纹肌溶解的危险性，这些情况包括：70岁以上的老年人，肾功能损害（SCr清除率＜30mg/dl），肝功能损害，与CYP抑制药或底物合用。而下列情况不影响他汀的安全性，糖尿病蛋白尿，基线CK的水平（在2～5倍正常上限范围内时），剧烈运动，患者的种族。其中与他汀类药物合用有可能增加他汀类药物引起肌病和横纹肌溶解的危险性的药物包括：贝特类（尤其是吉非贝齐），烟酸制剂，胆汁酸树脂。而应用胆固醇吸收抑制药，ω－3脂肪酸，植物固醇，二氢睾丸酮时危险性不会增加。辛伐他汀20～80mg肌病发生率0．061%，与维拉帕米联用发病率为0．63%，辛伐他汀80mg与胺碘酮联合肌病发生率则高达6%。国外报道他汀导致的肌炎或者横纹肌溶解症多数是在联合应用其他药物时出现，如环孢素、贝特类、大环内酯类抗生素及某些抗真菌药和烟酸类降脂药，因这些药物均是通过细胞色素P450系统进行代谢。

近10年来，他汀类降脂药物已被许多大规模临床试验所证实具有降脂及降脂以外的作用。但是他汀类药物随着应用剂量的增大，不良反应也会增多。因此不宜为片面追求提高疗效而过度增大剂量。目前国内外相关指南所共同采纳的原则是根据心血管病发病的综合危险程度来决定干预的强度，根据危险分层进行个体化调脂是基本原则。在应用他汀类药物时，应密切观察肌肉症状，定期监测肌酶、肝功、肾功等相关生化指标。医生在指导患者合理用药时应告知患者他汀类药物的不良反应，特别是肌病的症状和体征以及用药注意事项，一旦出现乏力、肌痛等症状或CK增高，应立即到医院就诊。提高认识、加强监测是减少严重不良反应的关键。

（北京大学人民医院　郭丹杰　贾　媛）