为基础的免疫抑制药用药方案

环孢素为11个氨基酸组成的环形多肽，是从土壤真菌中分离出来的一种强效、选择性的免疫抑制药。1976年瑞士山德士药厂首次发现CsA并报道它具有免疫抑制作用。同年，英国剑桥的R·Calne在动物的器官移植方面证实CsA具有令人惊喜的效果，并于1978年成功将CsA用于临床肾脏移植和骨髓移植，CsA从此成为肾、肝、心、肺、胰腺、小肠等各类器官移植和细胞移植后免疫抑制治疗的基石，在器官移植医学的发展中起到了至关重要的作用。除此之外，CsA还被广泛用于自身免疫性疾病、部分肾脏疾病和血液病的治疗。

CsA属于钙调神经蛋白抑制药（calcineurin inhibitor，CNI），其免疫抑制作用机制主要是通过与T淋巴细胞膜上的高亲和力受体蛋白结合，并被动弥散通过细胞膜，通过抑制钙调神经蛋白，在分子水平上干扰、抑制IL－2mRNA的转录，进而抑制IL－2的生成及其受体的表达，使细胞毒T细胞的聚集作用减弱，从而减少其他细胞因子的产生与聚集，使免疫反应减轻或消失。

1．CsA在肾移植中的使用方法和目标浓度

（1）初始剂量：本品的治疗应于移植手术前12h开始，10～15mg／（kg·d），分2次给药。用量应维持至术后1～2周。再根据血药浓度逐渐减量至2～6mg／（kg·d），分2次口服。

在肾移植的受者中，当接受低于3～4mg／（kg·d）的较低剂量时，可因环孢素血浓度低于50～100ng／ml，从而增加发生排斥反应的危险。

当本品与其他免疫抑制药合用时（如与皮质类固醇合用，作为三联或四联用药的一部分），开始用量为3～6mg／（kg·d），分2次口服。

（2）常用免疫抑制方案下的目标浓度：为保证有效抑制急性排斥反应，目前推荐采用皮质类固醇、CNIs［包括CsA和他克莫司（Tac）］与抗增殖药物［霉酚酸酯（MMF）］、硫唑嘌呤（Aza）、西罗莫司（SRL）联合使用的三联方案，常用的目标浓度见表3－2。

（3）肾移植中CsA目标浓度的调整：患者的CsA目标浓度的制订应个体化，制订目标时应考虑以下情况。

辅助的免疫抑制治疗：辅助药物的使用可影响C2的目标浓度，如三联方案时C2浓度可低于二联方案；与Aza合用时，CsA剂量应稍高于与MMF合用；与SRL／依维莫司合用时，应降低C2的目标浓度。

表3－2　中国肾移植中心肾移植术后常用免疫抑制方案及目标浓度

危险因素：如存在HLA不匹配、PRA状态或再移植等情况时，排斥风险增加，C2目标浓度需要适当增加；耐受性降低的危险；肾毒性的相对危险。

移植后的时间：与应用C0监测的经验相同，CsA　C2监测的目标浓度均应根据移植时间的推移而逐渐降低。

2．CsA浓度的监测

（1）CsA浓度监测指标及其判读：CsA治疗窗较窄，个体间吸收差异明显。因此CsA剂量必须个体化。移植后患者的临床结果与CsA暴露的曲线下面积（AUC）相关，吸收差异主要发生于服药后的前4h内，而且对于正常服用CsA的患者，钙调神经蛋白及白细胞介素－2（IL－2）的最大抑制出现在最初4h里，因此，服用CsA后的前4h是决定成败的重要时段，对该时段药物吸收进行有效监测是临床准确用药所必需。

大量研究已经证实，传统上用于指导CsA用量的谷浓度（C0）与AUC0～4没有明显的相关性，而C2与AUC0～4之间有较强的相关性，在成人和儿童受者中均如此。因此，给药后2h的CsA浓度（C2）已被公认为可替代AUC0～4的单点监测指标，在必要时可参考C0及C4，C6浓度。

移植后的头1～2周内，随着移植后患者肠道运动功能、饮食和其他因素的改善，多数患者的CsA吸收稳步增加。肾移植患者大约在移植后第1个月末CsA吸收达到稳定。

C2值偏低的患者可能是由于CsA低吸收或延迟吸收，或者是CsA剂量偏小所致。单独应用C2监测不足以区分这些类型的患者，这时可使用简化AUC方法或增加另一时间点的CsA水平检测以帮助判断。

低吸收者或延迟吸收者判断方法：低吸收者，C2持续偏低且C2值大于随后的时间点浓度（如C4或C6）；延迟吸收者，C2值偏低且C2值小于随后的时间点浓度（如C4或C6）。

（2）C2监测的方法：C2监测的最佳采样时间是用药后2h± 15min。在该时间段内采集血样，采样误差可减少至10%以内。C2测定结果与测定方法基本无关，即不同的方法测得的C2值相同。

（3）新移植受者的C2监测：结合C2监测欧洲共识的建议，中国共识专家小组建议对新移植受者进行C2监测时可采取以下策略：经常监测C2水平（每周数次）；移植后第1周检测附加时间点（如C0，C4，C6或者简化AUC），可以帮助区分低吸收者或延迟吸收者；考虑到CsA吸收增加的情况，在改变剂量前需观察、评估C2的变化趋势；如果C2持续偏低，或者附加时间点提示患者为CsA低吸收者或延迟吸收者，则需要进一步监测；当吸收改善时，根据CsA水平使用线性公式计算出的CsA剂量改变可能会导致用药过量，需密切注意。

（4）维持期患者的C2监测：在维持治疗期移植患者中，采用C2监测可以识别CsA过量。维持期患者应该考虑至少每年监测1次C2。使用C2水平检测免疫抑制药是否过度有助于减少CsA肾毒性而提高异体移植物的长期存活率。药物治疗变动可能影响CsA代谢，从而改变C2与AUC关系，此时增加监测C2次数和（或）检测简化AUC是必需的，特别是患者需要长期接受这种治疗时。

3．药物剂量需要调整的情况及处理

（1）移植后早期CsA低吸收和延迟吸收患者的管理：CsA低吸收和延迟吸收表现和原因：移植早期10%～20%肾移植患者可能出现CsA低吸收或延迟吸收。低吸收患者吸收的过程正常，CsA峰浓度出现在C2水平，但是峰值和AUC均较低。延迟吸收者的吸收可能是足量的，尽管有一个延迟的峰浓度，但也可能是低吸收者且有发生排斥的危险。多数患者在移植后1个月可恢复正常吸收模式。CsA低吸收者或延迟吸收的危险因素尚未完全阐明。糖尿病、肝损害、需要透析治疗的急性肾小管坏死、影响肠道运动的全身疾病等可能是肾移植受者CsA低吸收和延迟吸收的危险因素。

低吸收和延迟吸收患者的管理：早期识别可能导致CsA低吸收和延迟吸收的危险因素，如为可纠正因素，应予以纠正；如怀疑发生低吸收和延迟吸收，即增加监测时间点，区分移植后早期CsA低吸收者或延迟吸收者；如果患者被确定为CsA低吸收者或延迟吸收者，需采取下列措施进行简化的AUC测定（如C0，C4，C6）、除了C2监测外增加C4或C6监测、监测AUC0～4和AUC0～12。由于吸收模式常会恢复正常，移植后早期应该重复监测。当吸收恢复正常后，单用C2监测可能就足够了；延迟吸收者如可获得足够CsA暴露，则不需特殊处理，如暴露不足，参考低吸收者的处理方法；低吸收者可考虑：加用诱导治疗、增加CsA剂量直到达到足够的吸收水平、经常监测C2防止吸收改善后药物过量、加用另一种免疫抑制药或增加现有辅助药物的剂量、静脉使用CsA及调整免疫抑制方案（如选用Tac、SRL和everolimus）。

（2）儿童使用CsA时的剂量调整：儿童的体表面积与体重的比值要高于正常成年人，有研究证实，儿童的给药剂量按体表面积计算比按体重给药更有利，如按体重给药，单位体重剂量要略高于成人。

（3）老年人使用CsA时的剂量调整：考虑到老年人的肝脏代谢功能下降和免疫状态下降，老年人的CsA剂量应较正常成年人略低。

（4）移植肾功能延迟恢复（DGF）患者的免疫抑制方案：临床上如果发生DGF，首先需要考虑的问题是如何预防DGF患者发生急性排斥反应，以及促使缺血的肾脏恢复功能。CNI的肾毒性限制了其在DGF发生时的足量应用。目前提倡的策略是诱导治疗联合采用小剂量CsA或延迟使用CsA的三联免疫抑制方案，目的是预防急性排斥反应同时促使肾功能恢复。需要注意的是，研究证明，延迟使用或使用低剂量CsA治疗是有效的，而完全避免CsA应用可能导致急性排斥反应增加。因此，对于DGF患者建议加用抗IL－2R抗体诱导治疗，并可延迟使用低剂量（1／2量）CsA，直至肾功能恢复。

4．肾移植中CNI的选择　在以下情况下，基础CNI需首先考虑使用CsA。

（1）确诊为移植后新发糖尿病（PTDM）患者：PTDM是移植受者重要的远期并发症，是影响受者长期预后与供肾存活的关键因素。有研究显示，发生PTDM的患者移植肾失功的危险性增加65%，死亡的危险性增加87%。而且PTDM患者相对于非PTDM患者缺血性心脏病的危险显著增加，其中女性患者的危险增加更严重。

免疫抑制药物包括皮质类固醇、CNIs都与PTDM直接相关。使用皮质类固醇治疗已被公认为PTDM最重要的危险因素，CNIs的使用也与PTDM危险增加相关。有证据显示，在肾移植、肝移植、心脏移植和肺移植中，Tac都比CsA的致糖尿病作用更强，特别是在高危患者中。

有研究报道指出，在肝、肾PTDM的Tac治疗者中，换用CsA会使血糖代谢得到改善。而且对每位发生PTDM的患者，Tac治疗比CsA治疗的费用更高。

中国共识专家小组认为，调整免疫抑制治疗方案是控制PTDM的关键内容。推荐移植后皮质类固醇快速减量，并可进一步考虑免皮质类固醇的治疗方案。如果高血糖持续存在，应考虑以CsA替换Tac。两种药物的剂量均要进行个体化调整，确保免疫抑制治疗效果并密切监测患者的血糖。如果血糖不能良好控制，应考虑停用CNI。终止CNI的时机和所选用的治疗方案都可能增加排斥的风险。因此，一旦进行这样的调整，必须对患者进行密切监测。

（2）具有糖尿病高危因素和与免疫抑制治疗有关糖代谢异常的患者：有证据显示，以下患者属于糖尿病高危人群。

糖尿病前期，包括空腹血糖受损［IFG，FPG　6．1～6．9mmol／L］和糖耐量受损（IGT，FPG＜7．0mmol／L且OGTT　2hPG　7．8～11．1mmol／L）；糖尿病家族史；肥胖体重＞70kg或者BMI＞25；丙型肝炎病毒感染［HCV（＋）］；年龄＞40岁；合并IFG，IGT及肥胖之外的其他代谢综合征组分；减用或停用皮质类固醇后不能缓解的糖代谢异常；使用Tac后不可缓解的糖代谢异常。

为减少治疗导致糖尿病的危险性，在糖尿病高危个体制订免疫抑制方案时，需要在PTDM危险性、每个患者发生急性排斥的危险性、不同治疗方案的医疗费用等因素之间加以权衡。对这类患者的免疫抑制治疗可参考对已发生PTDM患者的治疗，尽量避免皮质类固醇和Tac的致糖尿病作用。

（3）丙型肝炎病毒感染的肾移植受者：HCV（＋）的肾移植受者无疑会遇到控制移植后HCV感染的问题。CsA已被证实对HCV存在抗病毒活性。CsA可抑制丙型肝炎病毒RNA的复制，而Tac无此作用。同时CsA提高慢性丙型肝炎患者对干扰素α2b的持久病毒学应答率。与Tac相比，CsA有延长至再次移植时间的趋势，并显著提高肝、肾移植物和患者的存活率。此外，HCV（＋）患者的PTDM发病率高于HCV（－）的患者，在Tac治疗的患者中，PTDM发病率更高于CsA治疗患者。因此，在这种情况下，以CsA作为基础免疫抑制药要优于Tac。

（4）活体肾移植受者：最近的研究显示，CsA较Tac在活体器官移植中具有更大的优势。使用Tac－MMF方案免疫抑制治疗肾移植失败的危险比CsA－MMF方案增加23%，使用Tac作为基础CNI的患者PTDM发病率高于使用CsA作为基础CNI者。同时与Tac相比，使用CsA的活体肾移植患者，移植物存活率较高，支付的医疗费用较低。因此，在活体肾移植受者中，推荐将CsA作为基础免疫抑制药。

（5）从其他CNI转换为CsA的情况：使用Tac后血糖持续升高、难以控制的患者：对此类患者，应高度警惕PTDM的发生，应及早转换为CsA治疗。

无法耐受Tac不良反应的患者：Tac的近期或远期不良反应包括神经毒性、糖尿病、肾毒性、胃肠道反应、心肌毒性、移植后淋巴结增殖性疾病（PTLD）及溶血性贫血等，对于无法耐受以上不良反应的患者可考虑采用CsA补救治疗。

使用Tac出现吸收不良的患者：如调整Tac用药方案无效，可考虑转换为CsA治疗。