肝移植排斥反应病理学研究进展

1．关于慢性排斥反应的演变　慢性排斥反应的组织依据主要为移植物闭塞性动脉血管病及50%以上的汇管区内胆管消失。肝移植中有3%～4%因移植肝慢性排斥反应导致的移植肝丧失，其中多数病例是由于以前的急性排斥反应未予以充分的治疗最终形成慢性排斥反应的不可逆性病变。由于移植物动脉血管病主要累及大、中等的动脉血管，以及由于活检组织取材所固有的局限性，常无法在移植肝活检组织内判断是否已出现了以动脉内膜泡沫细胞增生为特征的移植物血管病，而确立是否有胆管消失成为关键依据。近来的报道认为，肝活检组织应至少应包含20只汇管区并确定有50%以上的汇管区内有胆管消失，当活检确定为胆管消失时，往往已进入不可逆的慢性排斥反应阶段。

移植肝慢性排斥反应的直接始动因素、演进过程以及如何应用活检的方法在移植肝进展为不可逆的慢性排斥之前予以诊断，并指导临床予治疗，成为目前肝移植病理学研究中的一个重要内容。Desley等的最新研究发现，移植肝急性排斥反应是其慢性排斥反应的直接始动因素，而且急排后发生慢性排斥反应非常迅速（3个月）。组织学上贯穿于慢性排斥反应演进过程中的最关键表现为肝小叶中央静脉血管内皮炎，以及以它为中心的小叶中央坏死性炎症（centrilobular necroinflammation，CLNI）和小叶中央肝细胞坏死（centrilobular necrosis，CLN），这一研究再次证明，肝小叶的坏死性炎症在进展为慢性排斥反应中的重要性。同时也发现，CLNI在急性排斥反应诊断中的意义也有提高，在移植肝活检组织中发现了CLNI，而没有或仅有轻微的炎性浸润时也可判断为急性排斥反应。通过增加免疫抑制药的剂量可使急性排斥组织学特征之一的汇管区炎性浸润消失，但CLNI却仍然存在，提示它是一种较为严重的的排斥反应表现，需要延长免疫抑制药冲击治疗的时间或存在其他的目前尚未明了的致病机制。由于Nakazawa等的研究也有类似发现，因而最近的移植肝活检诊断与分级的Banff标准中将CLNI增补为急性排斥反应的诊断依据，并且认为以前的名称“中央静脉炎（central venulitis，CV）”并不恰当，而小叶中央坏死性炎症（CLNI）更为准确。进一步的研究还发现，CLNI可进展为小叶中央纤维化（centrilobular fibrosis），形成肝小叶第3区肝组织纤维化，并成为移植肝向慢性排斥反应进展的重要指征。

2．中央静脉炎　Krasinskas等对儿童肝移植中的中央静脉炎及其意义进行了详细的组织学研究，结果显示，不与急性排斥反应时的汇管区炎性浸润伴同发生的孤立性中央静脉炎（isolated central　venulitis，ICV），在儿童肝移植中的发病率大约为16%，且与肝移植后复发性肝病、病毒性肝炎、FK506等免疫抑制药物或肝脏缺血与再灌注损伤无关，而是由肝小叶中央区域的MHCⅡ类抗原及树突状细胞参与并介导的排斥反应损伤，并可预示慢性排斥反应的可能。

3．排斥时胆管与血管损伤　对排斥反应时胆管损伤也有了进一步的研究，Lunz等发现，排斥反应损伤时的胆管上皮表达衰老相关蛋白（senescence－associated　protein）P21，该蛋白的出现表明损伤的胆管失去再生能力并最终形成胆管上皮消失。关于移植肝汇管区内血管消失与慢性排斥反应的关系，Pittsburgh组发现，汇管区内三联组织结构中血管的消失可预示慢性排斥反应的发生，并且部分研究报道了汇管区内血管的消失要早于胆管的消失。

4．其他　Nanashima等对移植肝原发性无功能的最新研究再次证明，供肝的脂肪变，尤其是中等程度（30%～60%的肝细胞有脂肪变）至严重（60%以上）的脂肪变是肝移植后原发性无功能的重要危险因素。供者＞55岁的年龄因素在原发性无功能和未出现原发性无功能两组间没有差别，这与欧洲肝移植登记处显示的供者年龄＞55岁是一个移植肝存活的危险因素不同。对于酒精性肝炎肝移植，前期的部分研究报道酒精（乙醇）性肝炎肝移植后急性排斥的发病率要低于其他非酒精性肝炎肝移植者，Rodriguez等对酒精性肝炎及非酒精性肝炎肝移植最新的比较研究发现，两者的急性排斥反应的发病率相同，但酒精性肝炎肝移植者中，其急性排斥反应的次数及严重程度要略低于非酒精性肝炎肝移植者，但这仅限于实际病例中，而在统计学上没有显著性差异。