治疗病毒感染的药有哪些

目前预防HCMV感染较为困难，应本着尽量减少其传播途径的原则进行处理，对易感人群应定期监测HCMV的感染状况，加强血液制品的筛查力度，特别对血清阴性的受血者。孕妇患原发性感染，应尽早终止妊娠。如为继发感染，可继续妊娠，但需对胎儿情况进行监测，看是否存在感染或发育不良。目前也有关于HCMV减毒活疫苗的报道，但早期的活疫苗免疫维持时间较短，作用有限。近年来提出的DNA疫苗预防HCMV的感染兼有重组亚单位疫苗的安全性和减毒活疫苗的高效性，但其有效性和安全性还需进一步进行确认。

1．HCMV感染的治疗药物　现在治疗HCMV感染的药物非常有限，更昔洛韦、西多福韦、膦甲酸等，它们通过直接的或间接的抑制病毒DNA的复制起到抗病毒的作用。

（1）更昔洛韦：更昔洛韦是第一个在临床上用来治疗CMV感染的抗病毒药物。现在它仍然是治疗CMV感染的一线药物，特别是作为治疗肾脏移植后CMV感染的首选的药物。更昔洛韦的三磷酸盐可以竞争性的抑制由UL54基因编码的病毒DNA多聚酶催化的DNA的合成。但是长时间的治疗有时可能导致病毒对药物产生抵抗。有研究表明，在短时间内应用更昔洛韦能产生CMV的低水平的耐药，这种耐药性的产生可能与UL54和UL97的基因突变有关。此外，更昔洛韦副作用很大，其中包括中性粒细胞减少、贫血和血小板减少的血液成分的异常改变，在动物试验的研究过程中还发现致癌、致畸的作用。

（2）膦甲酸：1991年膦甲酸作为第2个治疗CMV视网膜炎的药物在临床使用。它通过影响血清肌酸酐DNA多聚酶的活性间接的阻滞病毒DMA的复制。但是膦甲酸可以剂量依赖性地损伤肾的功能，在使用的过程中必须检测血清肌酐、无机物和电解质的水平；此外，长期应用也会产生抵抗作用，其发生机制与UL54基因突变有关。膦甲酸作为二线治疗CMV感染的药物，主要是用于那些对更昔洛韦产生药物抵抗病人的治疗；因为其没有血液毒性和可以持续的使用而不产生严重的副作用在临床骨髓移植患者中得到广泛的应用。

（3）西多福韦：西多福韦作为广谱的抗病毒药用来治疗疱疹病毒和其他的DNA病毒，如天花病毒。其作用机制是通过竞争性的抑制病毒DNA聚合酶的活性使未成熟的DNA链过早的脱落从而影响病毒DNA的合成。1996年西多福韦作为治疗CMV视网膜炎的药物在美国上市，因其口服的生物利用度低现在只作静脉注射用。其主要的副作用就是严重的肾毒性，在肾脏近曲小管的阴离子转运体可以大量的结合西多福韦并导致其在肾皮质内的大量聚集，因此在静脉注射的时候必须大量的口服丙磺舒以防止肾功能的损害。此外，西多福韦还可以导致中性粒细胞减少症、致癌和致畸的作用。由于严重的肾脏损害作用，西多福韦只是作为二线治疗CMV感染的药物，在骨髓和实体器官移植的病人，它只是配合膦甲酸和更昔洛韦一起使用来减少病毒的耐药性。

（4）阿昔洛韦：阿昔洛韦的作用特点与更昔洛韦相似，但是在体外的试验中已经证实了其疗效不及更昔洛韦。最初是大剂量应用治疗人合胞体病毒，因其口服生物利用度较好，预防性的使用阿昔洛维也可以明显的降低在实体器官移植后的CMV感染和CMV病。小剂量时副作用轻微、其副作用包括意识模糊、谵妄、昏睡、轻微头痛、出汗、皮疹，静脉给药时在肾小管会发生沉淀和结晶作用。阿昔洛韦的衍生物伐昔洛韦因可以安全有效的预防CMV病的发生而在一些国家得到的应用。

（5）福米韦生：福米韦生的靶点为CMV主要的转录单位——mRNA。1998年作为二线治疗CMV感染的药物用于治疗艾滋病人的CMV视网膜炎。其副作用主要是眼葡萄膜炎，但是可以通过局部的皮质激素的治疗得到缓解。

此外，还有文章报道使用来氟米特对肾移植术后的患者进行预防性的治疗，也取得了满意的疗效。

2．HCMV感染的预防方案

（1）普遍性预防（universal　prophylaxis）：普遍性预防是对所有可能感染CMV危险的人群在一特定段时间内均进行抗病毒治疗。对于器官移植的患者而言，普遍性预防的概念是在开始移植时或移植术后立即对可能感染CMV危险的所有受者（如除D－／R－外的所有受者），在一特定段时间内进行抗病毒治疗。鉴于CMV感染相关并发症的高发病率和高病死率，制订针对SOT受者CMV感染的有效预防策略是必要的。

CMV血清学配型：这是避免给血清学阴性的受者移植血清学阳性器官的一种有效方法。

疫苗接种和被动免疫：疫苗接种是一项有吸引力的预防CMV的方法。但病毒株的异质性使作为预防策略的疫苗产量受到限制。近来由于被膜糖蛋白在不同病毒株之间具有高度保守性，因此，针对被膜糖蛋白的疫苗重新引起了人们的兴趣。利用CMV超免疫球蛋白（CMVIg）进行被动免疫也是CMV预防常用的方案。研究发现，CMVIg治疗虽然未观察到对CMV感染的预防效果，但却可明显降低CMV病的发生。CMVIg的用量一般为：400mg／kg，每周1次，共6周；或小剂量更长时间用药方案：即移植术中给予150mg／kg，在术后第2周、第4周各1次，剂量为100mg／kg，第6周、第8周、第12周、第16周各1次，剂量为50mg／kg；共进行16周。在国内的应用较少。

常规预防性抗病毒药物的应用：常规预防性应用抗病毒药物是经常采用的预防策略。常用的药物包括阿昔洛韦、更昔洛韦、缬更昔洛韦等。

（2）肝肾移植受者推荐的药物预防方案：肝肾移植受者根据CMV血清学配型的不同，各指南推荐的CMV药物防治的具体方案见表6－1。

表6－1　肝肾移植受者推荐的CMV药物预防方案

3．HCMV感染症状发生前的预先治疗（pre－emptive　thera－py）　症状发生前的预先治疗指定期监测受者的CMV状况，当发生CMV病的风险增高时即开始治疗。这种预防方式依赖于快速、敏感、可靠的监测手段，以尽早发现CMV病毒的复制，从而及时治疗。

病毒负荷是确定是否对患者进行症状发生前的预先治疗的重要指针。目前常用的病毒负荷检测法包括CMV　pp65抗原血症分析和分子学诊断方法。通常，病毒负荷高与组织侵入性疾病相关；病毒负荷低与无症状的CMV感染相关。

对实体器官移植受者CMV感染的推荐方案：

（1）适用人群：症状发生前的预先治疗对于具有中、低危险性的受者（IgG血清学检测为D＋／R＋，D－／R＋，D－／R－）适合。高危的受者（D＋／R－）推荐普遍性预防方案。

（2）病毒检测：预先治疗需要通过病毒检测来预测CMV病的发生，推荐在移植术后12周的高危险期内每周进行一次病毒检测。

（3）常用药物：症状发生前的预先治疗推荐治疗方案通常为静脉注射更昔洛韦（5mg／kg，每12h1次）或者口服更昔洛韦（3g／d，8周）（B级），但口服更昔洛韦在病毒负荷量高时不推荐使用；口服缬更昔洛韦（900mg／d）已被证明是有效的方案（A级）；静脉注射更昔洛韦是推荐的A级方案；口服更昔洛韦是推荐的B级方案；静脉注射更昔洛韦是儿童受者的首选方案（A级）。

（4）疗程：预先治疗的持续时间很重要，目前关于最适宜疗程还未进行正式验证。建议最少持续4周，或持续治疗至CMV复制指标阴性后再继续治疗2～4周。连续监测病毒负荷来指导治疗时间长短也是合理的选择，建议治疗至少持续至病毒负荷检测阴性后1周。

4．CMV病的治疗　当器官移植受者出现发热同时伴有其他器官典型的CMV相关功能不全，如骨髓抑制、肝炎、肺炎、移植物失功、胃肠道受累或肾上腺炎，且实验室检查有典型的组织学特征或循环血中病毒数量增加或CMV－IgM及CMV－IgG滴度相继升高等，则可诊断CMV病。这需要及时进行抗病毒治疗。

（1）CMV病治疗的一线推荐方案：更昔洛韦、缬更昔洛韦、膦甲酸钠和西多福韦对CMV病治疗均有效，更昔洛韦是目前临床使用的一线药物。药物治疗应持续至CMV实验室检查阴性并维持治疗一段时间，可有效降低CMV病的复发。

更昔洛韦：最佳方案为静脉注射更昔洛韦，标准治疗剂量和疗程是：5mg／kg，2／d，给予2～3周，随后给予维持剂量5mg／kg，1／d，维持2～4周，该方案可明显减少CMV病的病死率和发病率（A级）。对心脏移植受者进行的随机对照研究发现，静脉注射更昔洛韦可减少真菌感染。口服更昔洛韦更多地推荐用于预防而非治疗CMV病（D级）。应用更昔洛韦时，应监测是否发生白细胞减少，必要时加用G－CSF（B级）。出现严重的CMV病如CMV肺炎、严重的胃肠炎时，可在更昔洛韦治疗的同时加用极大剂量超免疫球蛋白（0．5g／kg）静脉注射（B级）。

缬更昔洛韦。多用于CMV感染和CMV病的普遍性预防，但已有大样本研究证实，口服缬更昔洛韦900mg／d，bid治疗实体器官移植受者CMV病的疗效和静脉注射更昔洛韦相似，因此，缬更昔洛韦可用于临床CMV病的治疗中。

（2）更昔洛韦耐药性CMV病治疗的推荐方案：全效剂量抗病毒（更昔洛韦或更昔洛韦）治疗1周或1周以上，依然存在临床症状或病毒负荷持续增高，就应高度怀疑更昔洛韦耐药。更昔洛韦耐药更多的发生在D＋／R－受者中。此外，肺、肾－胰移植受者也易出现更昔洛韦耐药。

病毒耐药表型检测是标准的推荐测定方法（A级），尽管该方法耗时较长，且有出现假阳性的可能。UL97（一种激酶）基因突变在耐药株中最为常见，与更昔洛韦低水平耐药有关，且与其他药物没有交叉耐药，UL54（DNA聚合酶）突变则与高水平耐药有关，与其他药物有交叉耐药；通过检测UL97和UL54能进一步确定病毒的耐药情况。

发生更昔洛韦耐药时，尽可能降低免疫抑制剂的剂量，加大更昔洛韦的用量至10mg／kg，或联合用药，通常静脉注射更昔洛韦和膦甲酸联合应用。必要时可选择西多福韦。