肢端肥大症是什么原因引起的

巨人症（gigantism）和肢端肥大症（acromegaly）皆因生长激素（GH）分泌过多所致。GH过多发生在青春期前骨骺部未闭合者可致长骨纵向生长过度，表现为巨人症；如发病于青春期后，骨骺部已闭合，骨的纵向生长受限，则表现为肢端肥大症。巨人症者在进入成年后如未获有效治疗，继续受GH的过度刺激，也可出现肢端肥大症的表现，称为肢端肥大性巨人症。绝大多数巨人症和肢端肥大症由垂体疾病（主要是垂体GH细胞瘤）引起，称为垂体性巨人症（pituiary　gigantism）和垂体性肢端肥大症（pituitary　acromegaly）。

【病因与发病机制】　Marie1886年报道两例肢端肥大症病人伴有垂体肿瘤，认为垂体肿瘤为肢端肥大症的表现的一部分，但当时并不清楚是垂体的高分泌导致了肢端肥大症。现已清楚，垂体GH细胞瘤为肢端肥大症最主要的原因。

过去认为GH细胞瘤系下丘脑生长抑素及GHRH分泌失调所致。近年研究表明，绝大多数GH细胞瘤的原发病因在GH细胞本身。约40%的GH细胞瘤的瘤细胞有Gsα基因的突变，结果使得腺苷酸环化酶持续地处于激活状态，细胞内cAMP水平持续性升高，于是细胞持续地增生，乃形成腺瘤。下丘脑功能紊乱及下丘脑GHRH瘤可使GHRH产生过多，引起垂体GH细胞增生，久之可形成GH细胞瘤，产生肢端肥大症。为同异位GHRH区别，下丘脑产生的GHRH也称为正位GHRH（eutopic　GHRH）。异位GHRH亦可引起垂体GH细胞增生乃至形成GH细胞瘤。

GH细胞癌和异位GH细胞瘤亦可引起肢端肥大症，二者均极罕见，其病因亦不明了。

肢端肥大症可作为1型多发性内分泌腺瘤（MEN1）的表现之一。有肢端肥大症表现的Mc－Cune－Albright综合征病人的垂体在病理上可以为GH细胞的增生，也可为腺瘤。现已明确，McCune－Albright综合征乃Gsα亚单位基因的体细胞突变所致，这就不难理解何以该综合征会出现GH细胞的增生或腺瘤。

近年有研究显示，部分肢端肥大症病人血液含有具GH样活性的抗GH受体抗体，此种抗GH受抗体在肢端肥大症发病中的作用未明。

巨人症的病因与肢端肥大症相似。实际上，举凡能引起肢端肥大症的病变均可引起巨人症，二者主要的区别在于起病年龄的不同。

【临床表现】

1．肢端肥大症　肢端肥大症的临床表现主要由GH过多引起，此外，肿瘤压迫垂体、肿瘤侵入邻近脑组织亦可产生相应的表现。

（1）GH过多症群

①皮肤软组织及骨关节表现：GH过多可刺激全身皮肤、软组织细胞的增生，以及糖胺聚糖、透明质酸、硫酸软骨素、硫酸皮肤素等基质成分的沉积。患者全身皮肤增厚、变粗，颜面部尤为明显，头皮可形成皱褶。皮肤附属器官亦可有明显改变，皮脂腺肥大，且分泌增加，使患者皮肤变得“油腻”。汗腺亦肥大，故出汗增加。毛囊变大，汗毛增加，但头发可因脱落而稀疏。部分病人可有黑棘皮病。软组织增生症状常很突出，病人嘴唇增厚，舌肥大，喉头增大，软腭增厚。声带常增厚、增长，使病人发声低沉，女性出现男声。部分病人的正中神经可因软组织的增生而受压，产生腕管综合征。

GH过多对骨骼可产生严重的影响，尤以颅骨为著。患者颅骨增生变厚，同时颅面部软组织亦增生，使得头颅变大。额骨增生多很明显，同时额窦扩大，眶上嵴突出。颞骨增大，颧弓突出。下颌骨增宽增长，使牙齿显得稀疏，下颌前凸。当嘴闭合时，下门齿与上门齿并列甚至处于上门齿之前，形成错位咬合。有时还出现颞颌关节炎。鼻骨亦增宽变厚，同时因鼻部皮肤软组织的增生，使鼻增大变阔。病程较长者上述颅面部表现多很突出，一见即留下深刻印象，即所谓肢端肥大症面容。指骨和趾骨常明显增生，加之这些部位皮肤软组织亦有增生，使病人手足长大，其手套、鞋袜的尺码变大，病人从事精细活动的能力下降，如难以从地上或桌上捡起细针。部分病人有手指僵直感。椎骨常增大增宽，颈、腰部椎间盘常增厚，胸椎椎间盘则变薄。椎旁韧带常肥大、松弛。椎间孔周围的骨质增生可压迫神经根而引起感觉异常及神经根性疼痛。患者肋骨可增长，加之胸椎后凸，使胸部前后径增大，形成桶状胸。

过量的GH不仅使循环胰岛素样生长因子－1（IGF－Ⅰ）水平增加，而且使关节局部IGF－Ⅰ产生过多，使得关节软骨细胞增生活跃、合成及分泌功能旺盛，最终导致基质合成过多，于是关节软骨变厚，关节腔变宽，最终关节变形。GH同时刺激关节周围软组织的增生，导致关节韧带增厚、松弛，滑膜肥大，使得关节软骨磨损加重，久之关节软骨表面可出现裂隙，在此基础上可形成新生纤维软骨。新生纤维软骨可出现骨化，从而产生骨赘。严重病例关节软骨表面的裂隙可深至软骨下并不断增宽，从而在关节软骨表面产生溃疡。膝关节最易受累，其次为髋、肩关节，肘、踝、指（趾）关节较少受累。多数病人的关节腔扩大，关节软骨增厚。病程久者关节软骨变薄，关节腔变窄。少数病人有关节渗出，渗出液的检查显示为非炎症性病变。关节疼痛为最常见的症状，约见于70%的病人。关节疼痛常为间歇性，活动后加重。体检时常可听到关节捻发音（crepitus），关节僵硬和肿胀也很常见。一些病人的关节症状可很突出而影响其体力活动。

皮肤、软组织及骨关节的改变与血GH及IGF－Ⅰ水平呈正相关，治疗后随着血GH及IGF－Ⅰ水平的下降皮肤、软组织的变化可获改善，骨关节病变也停止进展但难以完全恢复。

②内分泌代谢变化：主要表现在6个方面。

甲状腺：10%～40%的肢端肥大症病人出现甲状腺肿大，可为甲状腺增生、腺瘤或增生伴腺瘤。甲状腺功能多正常，但基础代谢率往往增高，这是由于GH对代谢的促进作用所致。少数病人可有甲亢，这可能由于患者同时存在Graves病；或患者甲状腺增生过度变成自主性；也可能是由于多激素型垂体腺瘤所致，肿瘤除分泌GH外还产生TSH，从而导致垂体性甲状腺功能亢进（简称甲亢）。肢端肥大症可合并有突眼，这可能是由于同时存在Graves病；也可能因GH增多引起眶内组织增生过度所致；还可能因垂体瘤侵犯海绵窦引起静脉回流受阻所致。

肾上腺：肢端肥大症病人肾上腺皮质多增生肥大，偶有腺瘤；髓质一般正常。糖皮质激素和盐皮质激素的分泌多正常，女性病人的雄激素产生增加，使病人出现男性化症状，但一般不重。

性腺：男性病人阴茎、阴囊和睾丸均增大，睾酮分泌增加，使病人性欲亢进，但精子数目和活力则下降，故生育力降低。女性病人的阴唇肥厚，阴蒂增大，阴道、子宫、输卵管亦增大，但卵巢大多萎缩，病人常有月经紊乱（如闭经），亦无排卵，故不能生育。女性病人性欲多减退。

糖代谢：GH可对抗胰岛素的作用，故肢端肥大症病人常有糖代谢紊乱。30%～40%的病人有糖耐量异常，显性糖尿病亦不少见（10%～20%）。糖尿病可为本病的早期表现，亦可于起病多年后出现。

肢端肥大症引起的糖尿病为继发性糖尿病。病人有明显的受体前性胰岛素抵抗，血胰岛素水平一般高于正常，但久病者也可出现B细胞功能衰竭，则血胰岛素水平下降。肢端肥大症者可合并原发性糖尿病（主要为2型糖尿病），与继发性糖尿病不易鉴别。一般来说，如血GH水平不是很高，或经有效治疗GH水平下降后再发生糖尿病则多为原发性糖尿病。

脂代谢：患者血三酰甘油水平常升高（见于20%～40%的病人），这可能是由于肝三酰甘油脂酶和血脂蛋白脂酶活性下降所致。经有效治疗后随着血GH水平的下降，上述二酶活性升高，血三酰甘油水平亦随之降低。GH对血胆固醇水平无显著影响。

钙磷代谢：GH可刺激肾1α－羟化酶的活性，使血25－羟胆钙化醇水平降低而1，25－二羟胆钙化醇水平升高，于是肠道对钙的吸收增加，但病人一般无高钙血症，原因可能是尿钙排泄也增加。尿钙排泄的增加可引起尿石，约见于10%的病人。GH可刺激肾小管对磷的重吸收，约半数病人血磷升高。病人血PTH和降钙素水平一般正常。

少数合并有甲状旁腺肿瘤的病人可有明显的甲状旁腺功能亢进，这类病人实际上属于MEN1。

③心血管等系统的变化：肢端肥大症的心血管表现可极为突出，并为本病最常见的死亡原因。25%～35%的病人合并有高血压，高血压与钠潴留、细胞外液容量扩张、交感神经系统过度兴奋有关。因细胞外液容量增加、钠潴留，故肾素－血管紧张素－醛固酮系统活性降低。体内总钠量与血GH水平相关，故认为钠潴留可能是过量GH作用的结果。近年的研究表明，GH对细胞的钠转运有直接的影响。值得注意的是，GH与血压水平之间无相关关系，其原因未明。合并心脏疾病的亦很常见。左室肥厚、扩大约见于80%的病人，但左室病变与血GH和IGF－Ⅰ水平之间的相关性很差。约50%的病人心电图有异常，常见的有：ST段和T波的变化、左室高电压、房室传导阻滞、左或右束支传导阻滞、早搏等。肢端肥大症病人易发生冠心病，原因未明，可能与胰岛素抵抗、血脂异常、GH和IGF－Ⅰ刺激动脉平滑肌细胞增殖等有关。在有左室病变的病人中有相当一部分并无高血压，冠脉造影亦不能证实冠心病的存在，这些病人于GH水平下降后左室病变迅速改善，此类病人的左室病变可能为GH的直接作用。另一些病人于GH水平下降后左室病变仍无明显改善，此类病人的左室病变可能继发于高血压、冠心病。有人将GH直接作用于心脏引起的病变称为肢端肥大性心肌病（acromegalic　cardiomyopathy），其病理特点是心肌间质纤维化和淋巴单核细胞的浸润，GH水平下降后可恢复，但也有人否认此种病变的存在。

呼吸系统并发症是肢端肥大症另一重要死亡原因。本病患者肺脏可扩大，肺容量增加。气道狭窄是肢端肥大症极为突出的表现，可能由于GH对气管、支气管的直接作用所致。狭窄严重时可产生窒息，每于睡眠时出现。感染可使呼吸道阻塞症状加重，引起呼吸困难和喘鸣。部分病人可出现阻塞性睡眠窒息综合征（obstructive　sleep　apnea　syndrome），其表现有白天睡眠增加、习惯性打鼾、睡眠时窒息。此综合征好发于男性，其发生与肥大的舌脱垂凸入气道及喉咽部软组织增生使喉咽部狭窄有关。GH水平降低后此综合征不能马上缓解。

病人的胃肠道、肝、肾、脾等内脏多增大。

肢端肥大症病人的肌肉多发达，但病人仍感乏力、疲劳，有人认为这与肢端肥大性肌病有关。约半数病人在就诊时即出现近端肌病，表现为乏力、软弱和运动耐力减退。部分病人可有肌酸激酶升高等酶学异常及肌电图改变。有些病人虽然没有乏力、软弱等症状，但肌电图已有改变。在病理上可见1型纤维的肥大和2型纤维的萎缩。血GH水平下降后大多数病人的肌肉症状和肌电图表现能得到改善。

肢端肥大症病人常有周围神经病变，约半数病人在就诊时即出现四肢感觉异常。上肢感觉异常多因软组织增生压迫正中神经产生腕管综合征所致，或因尺神经受压所致，感觉异常于血GH水平下降后可恢复。很多病人有抑郁症，表现为情感淡漠、忧郁、主动性降低、嗜睡等。由于很多病人同时存在性腺功能不足，故上述表现到底为GH过多所致抑或为性腺功能不足所致，尚难肯定。

肢端肥大症病人结肠息肉的发病率明显增加，见于22%～65%的病人。结肠癌的发病率也增加，约见于10%的病人。

（2）肿瘤占位效应引起的症状：持续生长的GH细胞瘤可压迫垂体柄而引起高催乳素血症，肿瘤压迫正常垂体可引起腺垂体功能减退。腺垂体功能减退主要以相应的靶腺功能减退为表现，包括性腺功能减退、肾上腺皮质功能减退和甲状腺功能减退，其中以性腺功能减退出现最早，症状亦最突出。神经垂体有时也可受累，出现尿崩症，但较少见。肿瘤的生长还可引起头痛。

GH细胞瘤亦可侵袭邻近脑组织产生相应的症状，如肿瘤侵及视交叉可引起视野缺损、视力下降；侵及下丘脑可产生下丘脑综合征等。

（3）其他表现：有些肢端肥大症除GH增加外，还合并有其他垂体激素过多，从而产生相应的临床表现。例如，合并TSH过多者可有垂体性甲亢。在其他垂体激素中，PRL过多最为常见，这或者由于肿瘤同时分泌PRL，或者由于垂体柄受压。PRL过多者可有溢乳，以及性腺功能减退。不过有些伴有溢乳的肢端肥大症未必有PRL过多，这些病人的溢乳症状可能系过多的GH直接作用于PRL受体之故。

肢端肥大症常见表现的发生率如图1－9所示。

2．巨人症　巨人症的临床表现包括过度生长；内分泌功能紊乱；垂体肿瘤占位效应引起的症状。

病孩生长特别迅速，其身高和体重显著高于同龄正常儿童。病者身高的增长可持续到20～30岁，最终身高可达2m以上，文献报道的最高身高达272．0cm。部分病人身体各部位的生长可保持正常的比例，但大多数病人肢体的增长超过躯干，病人成年后下半身较上半身为长。病程长的病人可有内脏增大及软组织增生，至成年期骨骺闭合后可出现肢端肥大症的表现。

病人在成年以前少有各种并发症，进入成年后可出现各种并发症如骨关节病变、高血压、心血管疾病、肺脏疾病等。巨人症罕有糖尿病，原因为病人常有胰岛的增生，故其B细胞的储备功能较正常人增加。如未得到有效的治疗，随着年龄的增长病人发生糖尿病的机会逐渐增加。

疾病早期，病人的食量显著增加，肌肉发达，肌力增加。成年后则肌力减退，易有乏力、疲劳，其原因未明，有人认为与外周神经病变及肌病有关。

肿瘤占位效应引起的症状同肢端肥大症，但一般较轻。

图1－9　肢端肥大症常见表现的发生率

（引自Hurley　DM　＆Ho　KKY．2004）

未经治疗的巨人症罕能享尽天年，多于青年期即死亡。

有人将肢端肥大症和巨人症的临床表现分为两期：形成期和衰退期。形成期的表现主要为高GH血症所致，此时肿瘤占位效应的表现尚不突出，病人的精神和体力都很旺盛；进入衰退期后病人的精神和体力都减退，可能是病人此时已出现并发症，或已出现腺垂体功能减退及相应的靶腺功能减退症状。

【影像学检查】　肿瘤较大者在普通X线平片上即有阳性发现：蝶鞍扩大、鞍床被侵蚀。CT和MRI检查具有重要意义，约90%的病人可显示不同大小的垂体腺瘤，10%的病人表现为空鞍或其他鞍部或鞍旁占位。

生长抑素受体闪烁显像（somatostatin－receptor scintigraphy）技术在GH瘤的诊断中具有重要的作用。1989年，Lamberts等首次以放射标记的生长抑素类似物123I－Tyr－奥曲肽做生长抑素受体闪烁显像。但是，123I－Tyr－奥曲肽具有一系列缺点，如半衰期太短等，限制了它的应用。随后研究人员使用了一种称为二亚乙基三胺五乙酸（diethylenetriamine　pentaacetic　acid，DTPA）的螯合剂，111In（铟）可与其结合，且二者的亲和力很高。携带了111In的DTPA还可与奥曲肽结合，形成111　In－DTPA－奥曲肽（商品名Octreoscan）。研究表明，111In－DTPA－奥曲肽闪烁显像的效果明显优于123I－Tyr－奥曲肽。111In－DTPA－奥曲肽进入病人体内后可与GH瘤的生长抑素受体结合，通过闪烁照相以显示肿瘤组织。此技术不仅可用于GH瘤的诊断中，还可预测病人对奥曲肽的治疗反应：显像良好的病人，奥曲肽的疗效亦好。

近年有人用另一种螯合剂四氮杂环十二烷四乙酸（tetraazacyclododecane　tetraacetic　acid，DOTA）取代DTPA，以90　Y（钇）代替111In，形成90　Y－DOTA－Tyr－奥曲肽。据报道，90　Y－DOTA－Tyr－奥曲肽的显像比111In－DTPA－奥曲肽还要好。

肢端肥大症和巨人症常累及皮肤、软组织、骨关节、心脏等，在X线、CT及MRI上有相应的表现，此处不加赘述。

【实验室检查】　实验室检查对诊断具有重要意义，常见的实验室检查有：

1．GH－IGF－ⅠGFBP轴功能测定

（1）血、尿GH测定：GH呈脉冲式释放，正常人血GH的峰值可高达40ng／ml，其低谷可低于放射免疫（RIA）和免疫放射法（IRMA）的测定限。肢端肥大症病人GH亦呈脉冲式释放，血GH波动很大，且与正常GH水平之间有重叠。因此，单次血GH测定对肢端肥大症的诊断价值极为有限。有人认为，如基础血GH在2ng／ml以下，肢端肥大症的可能性极小；若在2～5ng／ml，肢端肥大症的可能性不大；在5～10ng／ml，应疑及肢端肥大症；在10ng／ml以上，则肢端肥大症的可能性很大。

对肢端肥大症的诊断具有重要价值的是血GH的连续多次测定，国外一般每5分钟测定1次，连续24h。血GH的连续多次测定结果称血GH谱，能很好地反映24h血GH的分泌情况，包括基础GH水平、24hGH整合值（相当于GH的平均水平）、GH脉冲数及脉冲振幅。本症病人基础GH水平为正常人的16～24倍，24hGH整合值为正常人的10～15倍，GH的脉冲数为正常人的2～3倍。血GH谱固然能很好地反映机体GH的分泌情况，但其测定过于复杂且难以为病人接受。每1或2小时测定1次血GH，连续24h，取其平均值，也能较好地反映全天GH的分泌情况。不过，此法虽较上述每5分钟测定1次GH的方法简单但仍显繁杂。近年有人认为，1d内4次特定时间血样（上午8：30，下午1：00，下午5：00及晚上7：00）的平均值也能反映全天血GH的分泌情况，正常不超过2ng／ml。另据Kaltsas报道，1d内5次随机血样GH测定的均值也具有很好的诊断价值。

过去一般以放射免疫法（RIA）测定血GH，灵敏度不高。近年主张采用灵敏度高的免疫放射法（IRMA，检测限约0．2ng／ml）及化学发光法（检测限可达0．002ng／ml），可以提高诊断的敏感性。

应该注意的是，控制不佳的糖尿病、营养不良、肾功能衰竭及应激状态均可使血GH水平升高。因此，在判断血GH的测定结果时应考虑有无这些影响因素。

近年也有人测定尿GH以反映GH的分泌情况。尿GH的排泄量约相当于垂体GH分泌量的1%左右，其浓度很低，需用高度敏感的方法方可测出，目前一般采用IRMA法或化学发光法。大多数肢端肥大症病人尿GH的排泄增加，但少数可在正常范围内。尿GH水平和24h血GH整合值之间的相关性较差，且测定结果受肾功能影响较大，故其意义尚有待进一步阐明。

（2）血、尿IGF－Ⅰ测定：很多组织都可产生IGF－Ⅰ，但循环IGF－Ⅰ主要来源于肝脏，且受GH的调节。静脉注射GH后血IGF－Ⅰ水平升高，其峰值出现于注射后3～9h。IGF－Ⅰ半衰期2～4h（GH的半衰期不到30min）而且是非脉冲性分泌，故血IGF－Ⅰ不像血GH那样波动。因此，单次血IGF－Ⅰ较单次血GH能更好地反映垂体GH的分泌情况。研究表明，空腹血IGF－Ⅰ与疾病活动及24h血GH整合值有很好的相关性，而且血IGF－Ⅰ与肢端肥大症的临床表现也密切相关。肢端肥大症治疗后血IGF－Ⅰ水平的降低程度与症状的改善程度是平行的，而且治后血IGF－Ⅰ水平正常者其生存率也接近正常。此外，在GH受体存在缺陷的Laron综合征，给予IGF－Ⅰ治疗可使身高明显增加，但如剂量过大则可引起肢端肥大症的表现。可见，IGF－Ⅰ作为GH作用的介导者可视为GH的靶腺激素。血IGF－Ⅰ水平测定具有重要的意义，现已成为肢端肥大症和巨人症诊断、疾病活动度及疗效观察的重要指标。

前已述及，肢端肥大症病人的GH水平与正常GH水平之间有重叠，限制了单次GH测定的应用。血IGF－Ⅰ测定可在一定程度上克服这一限制。据报道，不仅基础GH水平正常的肢端肥大症病人血IGF－Ⅰ已有升高，更重要的是，即使糖耐量试验过程中血GH能抑制到正常范围，血IGF－Ⅰ亦有所升高。可见，血IGF－Ⅰ测定的敏感性不仅高于单次血GH测定，而且优于糖耐量试验。此外，在接受生长激素受体拮抗药治疗的肢端肥大症病人，只能用血IGF－Ⅰ水平作为疗效的监测指标（此时测定血GH水平没有意义）。

血IGF－Ⅰ不受进餐、运动、应激及取血时间的影响，但与年龄密切相关。血IGF－Ⅰ浓度在青春期达到高峰，其后随着年龄的增长逐步下降，大约每10年下降10%～16%。美国麻省总医院报道：16～24岁的正常参考值为182～780ng／ml；25～39岁为114～492ng／ml；40～54岁为90～360ng／ml；54岁以上为71～290ng／ml。血IGF－Ⅰ水平受性激素的影响，因此，男女两性血IGF－Ⅰ水平有一定的差异。一般来说，男性血IGF－Ⅰ水平高于女性。如果接受雌激素治疗，则女性血IGF－Ⅰ水平更低。非青春期和妊娠者血IGF－Ⅰ升高提示GH分泌增多。Clemmons等报道，未治疗的活动性肢端肥大症病人血IGF－Ⅰ水平约为正常人的10倍。

血IGF－Ⅰ测定对肢端肥大症和巨人症虽然具有重要的意义，但目前国内尚未能广泛开展。此外，血IGF－Ⅰ测定本身也存在一些问题。研究显示，在血GH整合值不太高的情况下，血IGF－Ⅰ与血GH整合值之间线性关系良好；但当血GH整合值达到20～30ng／ml时，血IGF－Ⅰ水平达到平台，即不再随血GH整合值的升高而升高。此外，由于绝大多数IGF－Ⅰ在血中同特定的结合蛋白结合在一起（以游离形式存在的IGF－Ⅰ只占总IGF－Ⅰ的1%左右），故用放射免疫和免疫放射等方法测出的结果都受到影响。Daughaday等建议先用酸（pH　3．0）抽提，使IGF－Ⅰ同其结合蛋白解离，随后用乙醇沉淀大分子蛋白复合物。用这种方法可在一定程度上去除IGF－Ⅰ结合蛋白的影响，因此，测出的数值较不经处理的标本高2～3倍。近年，Blum等建议先用酸分离结合蛋白，然后加入过量的胰岛素样生长因子－Ⅱ（IGF－Ⅱ），使残留的结合蛋白被IGF－Ⅱ吸附，最后用高度特异的抗IGF－Ⅰ抗体（与IGF－Ⅱ的交叉性极低）测定处理后样品中IGF－Ⅰ的浓度。Blum倡导的这种两步法可以避免结合蛋白的影响，在国外已广泛开展。总之，不同实验室由于测定方法等方面的差别其正常范围可有较大的差异，在判定测定结果时应注意这点。

IGF－Ⅰ也可进入尿液中，且主要为单体形式。国外有人报道，肢端肥大症病人尿IGF－Ⅰ水平升高，且与正常范围无重叠，不过其确切的诊断价值尚待进一步研究。

（3）血IGF结合蛋白测定：IGF结合蛋白（IGFBP）为血中存在的一族能与IGF－Ⅰ和IGF－Ⅱ结合的蛋白质，IGFBP至少有6种，与GH状态密切相关的是IGFBP－1和IGFBP－3。IGFBP－1和GH水平呈负相关，肢端肥大症患者IGFBP－1水平降低，治疗后随着GH水平的下降IGFBP－1水平升高，故血IGFBP－1测定对肢端肥大症和巨人症的诊断及疗效判断都具有一定的价值。IGFBP－3和血GH水平呈正相关，注射GH可使血IGFBP－3水平升高。正常人血IGFBP－3浓度为2～4mg／L，肢端肥大症病人血IGFBP－3水平升高，治疗后随着GH水平的降低IGFBP－3亦降低。国外资料显示，有些肢端肥大症病人血GH可被葡萄糖抑制且血IGF－Ⅰ水平升高不明显，但血IGFBP－3水平明显升高，因此，认为测定血IGFBP－3具有重要的意义。

2．血GHRH测定　血GHRH测定对鉴别肢端肥大症和巨人症的病因有一定的意义。下丘脑GHRH高分泌引起的GH过多者血GHRH可不升高。如果GH过多因中枢神经系统以外部位产生的异位GHRH所致，则血GHRH可升至3～10ng／ml甚至以上（其他类型肢端肥大症和巨人症病人外周血GHRH低于30pg／ml）。由于异位GHRH综合征为肢端肥大症和巨人症的少见病因（不到1%），故血GHRH测定实际上应用极少。

3．其他垂体激素及靶腺功能测定　约1／3的肢端肥大症病人伴有血PRL水平的升高，多由于催乳生长激素细胞瘤或混合性GH－PRL瘤所致。有时血PRL的升高是由于大腺瘤压迫垂体柄所致，此时血PRL一般呈轻至中度升高。多激素型肿瘤除分泌PRL外还可产生其他垂体激素如TSH及ACTH等，从而引起这些激素水平的升高，但很少见。如GH瘤较大，压迫正常垂体，可引起一些腺垂体激素的不足，受累垂体激素的顺序为：LH／FSHPRLACTHTSH。

靶腺激素的水平依相应的垂体激素水平而定，可升高亦可降低。

4．口服糖耐量试验（OGTT）　肢端肥大症和巨人症时糖耐量多减退，严重者空腹血糖升高，故所有病人在初诊时都应做空腹血糖测定和OGTT，以判断病人糖代谢受损程度。在做OGTT时可同时测定血GH，正常人血糖的升高可抑制GH的分泌，本症病人血GH受抑不明显甚至反常地升高。一般采用75g葡萄糖，前臂静脉留置导管采血，分别于－30（即注射前30min），0，30，60，90，120，180min采血（也有人只于0，30，60，90，120min采血）测血糖和血GH。正常人于糖负荷后血GH最低值应在1ng／ml以下，本症病人血GH不受抑制或部分受抑，血GH最低值仍＞3ng／ml，甚至反常升高。近年有人用高度敏感的GH测定方法对正常人的OGTT作了研究，发现血GH几乎都可被抑制到1ng／ml以下，其中96%的人可抑制到0．65ng／ml以下，说明过去所定的GH抑制限（2ng／ml）偏高，目前倾向于将GH抑制限定在1ng／ml。

5．胰岛素诱导的低血糖试验　正常人在低血糖时GH的分泌显著增加，肢端肥大症病人这一反应严重受损。本试验的做法为：静脉注射胰岛素（剂量为0．1～0．3U／kg体重），－30，0，30，60，90，120min采血测血糖和血GH。正常人出现低血糖后30～60min血GH达峰值，肢端肥大症病人血GH可不升高甚至降低。有人观察了13例肢端肥大症病人对胰岛素诱导的低血糖的反应，发现8例反应异常，其中5例血GH下降，3例血GH水平无明显变化。

低血糖试验的结果与血糖值有很大关系，一般认为最低血糖值应达到空腹血糖值的50%以下，否则应加大胰岛素剂量，直至出现明显的低血糖为止。老年病人特别是合并有心脑血管病变的病人对低血糖的耐受性较差，应慎行低血糖试验。

6．GHRH兴奋试验　GHRH兴奋试验的做法如下：病人空腹，静脉注射GHRH　100μg，分别于－15，0，15，30，45，60，90和120min采血测GH。约80%的垂体GH瘤病人于注射GHRH后血GH水平升高，峰值约为基值的2倍左右。由于相当一部分垂体GH瘤对GHRH无反应，故GHRH试验难以鉴别垂体GH瘤和异位GHRH综合征；而且有些正常人对GHRH也有很好的反应。故GHRH兴奋试验对肢端肥大症和巨人症的诊断价值有限。

7．TRH兴奋试验　TRH对正常的GH细胞没有兴奋作用，但约有80%的GH细胞瘤对TRH有反应，故TRH兴奋试验对肢端肥大症和巨人症具有重要的诊断价值。由于对TRH有反应者一般对多巴胺激动药也有很好的反应，故TRH兴奋试验还有助于治疗方法的选择。TRH兴奋试验的做法是：病人空腹，静脉注射TRH　200μg（也有人使用500μg），分别于－15，0，15，30，45，60，90和120min采血（也有人只于0，30，60，90min采血）测GH。GH瘤病人于注射TRH后15min血GH水平即升高，高峰约出现于注射后30min。血GH水平较基础值增加50%以上或增加的绝对值超过6ng／ml为试验阳性。TRH兴奋试验阳性的病人其肿瘤多较小，24h血GH整合值多较低，这类病人经蝶手术的效果一般较好。

正常人注射TRH后血TSH升高，GH瘤病人（尤其是合并甲状腺肿的病人）这一反应明显减弱甚至消失，其原因可能为：GH可刺激生长抑素的释放，从而抑制TSH的分泌；GH及IGF－Ⅰ可刺激甲状腺的增生，久之可使甲状腺功能出现自主性倾向；肿瘤对正常垂体的压迫使TSH细胞的储备功能降低；TRH可与GH瘤细胞结合，从而限制了它同正常TSH细胞的结合。有些病人经治疗后血GH和IGF－Ⅰ降至正常水平后，TSH对TRH的反应仍不能完全恢复。

TRH有一些不良反应，如引起血压升高、恶心、腹部不适、尿急等。慢性肝病、肾功能衰竭、神经性厌食症、抑郁症时TRH亦可促进GH的分泌，判断结果时应予注意。

8．LHRH兴奋试验　LHRH可刺激肢端肥大症病人GH和PRL的释放。LHRH兴奋试验做法为：病人空腹，静脉注射LHRH　100μg，分别于0，15，30，60，90和120min采血测GH和PRL。约1／3的本症病人对LHRH有反应，GH峰值约出现于注射LHRH后15或30min，PRL峰值多出现于注射LHRH后15min。LHRH兴奋试验不仅可用于肢端肥大症的诊断，而且对治疗方法的选择有一定价值：对LHRH有反应的病人一般对生长抑素类似物有较好的反应，这类病人可试用生长抑素类似物治疗。

9．左旋多巴试验和溴隐亭试验　左旋多巴在中枢神经系统和外周都可被转化为多巴胺，在正常人它可刺激GH的释放。但是，左旋多巴却抑制肢端肥大症病人GH的分泌。左旋多巴试验的做法如下：病人空腹，口服左旋多巴500mg，分别于－15，0，30，60，90和120min采血测GH。若血GH被抑制到基础值的50%以下，则为试验阳性。约70%的肢端肥大症病人左旋多巴试验阳性。

溴隐亭试验的做法为：口服溴隐亭2．5或5mg，分别于0，60，120min采血测GH。在正常人，上述剂量的溴隐亭可刺激GH的释放，但在肢端肥大症病人则抑制GH的分泌。50%～80%的病人溴隐亭试验阳性。

精氨酸试验和生长抑素试验应用较少，不予赘述。

【诊断与鉴别诊断】

1．诊断　如病人有典型的临床表现，则诊断并不困难。临床表现不典型者（如早期病人）可通过有关实验室检查和影像学检查以确立诊断。对疑似病例可先行以下3项检查：血GH测定（最好测定24h血GH谱，如有困难可于1d内测定GH　4次）；血IGF－Ⅰ测定；OGTT。如3项检查均异常，则肯定为活动性肢端肥大症（或巨人症）；如3项检查均正常，则排除肢端肥大症（或巨人症）；如检查结果在临界水平，则应做TRH试验或左旋多巴试验（也可做LHRH试验），如为阳性则提示肢端肥大症；如皆为阴性，则排除肢端肥大症。垂体影像学检查对诊断也极为重要，一般认为，MRI的诊断价值优于CT。如影像学有阳性发现，实验室检查有GH高分泌的证据，即使临床表现不够典型，亦可诊断。

2．鉴别诊断

（1）肢端肥大症的鉴别诊断：肢端肥大症的鉴别诊断包括两个方面，肢端肥大症与其他疾病的鉴别，即确定肢端肥大症是否存在；肢端肥大症病因的鉴别。

①肢端肥大症与其他疾病的鉴别：主要有3种。

类肢端肥大症（acromegaloidism）：类肢端肥大症与肢端肥大症的表现很相似，病人也有肢端肥大、皮肤软组织增生变厚，甚至可有肢端肥大症面容。类肢端肥大症是由一种特殊的、不同于GH和IGF－Ⅰ的生长因子（也称为类肢端肥大症生长因子）引起的，故其GH－IGF－IGFBP轴是正常的，病人对各种GH激发试验的反应亦正常，借此可与肢端肥大症鉴别。此外，类肢端肥大症的垂体影像学检查一般正常，亦有助于其同肢端肥大症的鉴别。

厚皮性骨膜病（pachydermoperiostosis）：本病亦称Touraine－Solente－Golé综合征，为一家族遗传性疾病。本病与肢端肥大症也很相似：病人有肥大性骨关节病，肢端粗厚，皮肤粗糙，并可有杵状指。本病病人血GH，IGF－Ⅰ，IGFBP正常，垂体影像学检查亦无异常，借此可与肢端肥大症鉴别。

脑性巨人症：脑性巨人症与肢端肥大症的鉴别参见后文。

其他疾病如甲状腺功能减退等虽然有一些表现与肢端肥大症相似，但鉴别不难。

②肢端肥大症的病因鉴别：肢端肥大症诊断确立后还应进一步分析其病因。由于垂体GH瘤为肢端肥大症最常见的原因，故应首先考虑垂体GH瘤。如垂体影像学检查显示有垂体肿瘤存在，则垂体GH瘤的诊断基本成立。如病人同时有血PRL或其他激素如TSH的升高，则应考虑多激素型GH瘤。如病人同时有甲状旁腺瘤和胰岛素瘤，则提示为MEN　I。若影像学检查无垂体肿瘤的证据，但提示有下丘脑肿瘤及垂体增生，应考虑正位GHRH产生过多引起的肢端肥大症；若垂体和下丘脑影像学检查均无肿瘤的证据，且血GHRH显著升高，则提示异位GHRH综合征。如肢端肥大症的诊断很肯定，影像学上无垂体和下丘脑肿瘤的证据，且血GHRH不高，应想到异位GH瘤的可能。

（2）巨人症的鉴别诊断：GH过多性巨人症须与其他可引起高身材的疾病相鉴别。

①生理性高身材（physiologic　tall　stature）：生理性高身材也称为家族性高身材（familial　tall　stature），其身高界限尚不统一。Daughaday提出的标准为：男性身高超过196cm，女性身高超过183cm。由于身高受种族、遗传营养等因素的影响，故确定生理性高身材的身高界限时应考虑这些因素。

生理性高身材并非病态，这种人除身材高大外余皆正常。生理性高身材常有家族史，其父母多身材高大。生理性高身材的垂体影像学检查正常。生理性高身材者GH－IGF轴有无异常，目前尚不很清楚。有研究认为，生理性高身材者GH的分泌较正常人为高，其基础血GH略高于正常，GH对TRH和葡萄糖的反应亦不正常。也有报道称，生理性高身材者血IGF－Ⅰ水平略高于正常，但也有报道认为二者差异无统计学意义。看来，生理性高身材者血GH、IGF－Ⅰ水平即使有升高也很轻微。这与GH高分泌性巨人症是不同的，后者GH－IGF轴多有显著的变化。

②脑性巨人症（cerebral　gigantism）：脑性巨人症由Sotos最先描述，亦称Sotos综合征。严格地说，脑性巨人症一词并不确切，因病者只是在幼年和少年时期显得高大，其成年后少有身材高大者。此病很少见，多有家族史。病者在胎儿期即有生长加速，故其出生时的身长、体重即超过正常。出生后病孩生长较正常儿童为快，其骨龄也较正常大，故其最终身高多在正常范围。脑性巨人症可有类肢端肥大症样表现，如皮肤粗糙、肢端粗大等，但一般并不严重。脑性巨人症多有脑部异常，如精神障碍、智力低下及脑室扩张。脑性巨人症的垂体、甲状腺、肾上腺等内分泌腺功能正常。

③Marfan综合征：为罕见的遗传性疾病。病人身材瘦长，手指和脚趾细长呈蜘蛛样，胸廓狭长呈鸡胸。病人同时有心血管表现和眼病。血GH和IGF－Ⅰ正常。

④Beckwith－Weidemann综合征：病者出生时身长体重即超过正常，且常有低血糖。成年后身材超过正常，内脏和舌亦大，但头小，且有脐疝。病人的身材异常与高胰岛素血症有关。血GH和IGF－Ⅰ正常。

⑤性早熟：性早熟儿童生长迅速，其身高超过同龄正常儿童，给人以身材高大的感觉。实际上，此类儿童的最终身高多正常或略低于正常（因性腺的过早发育使骨骺提前闭合）。性早熟儿童性发育提前，GH和IGF－Ⅰ正常，借之可与GH过多性巨人症鉴别。

⑥性腺功能减退性高身材：性激素有促进骨骺闭合的作用，故成年前的性腺功能不足可致骨骺闭合延迟，使得最终身高超过正常。病者体形高瘦，四肢细长，指距一般大于身高，下部量超过上部量，性腺发育不良，生殖器幼稚，副性征缺如，性激素水平低下，血GH和IGF－Ⅰ正常。此类疾病很多，较重要的有：

Kallmann综合征：Kallmann综合征是一种单纯性促性腺激素缺乏症，为家族遗传性疾病。此病的致病基因已克隆，位于X染色体的Xp　22．3区，其编码产物为一种神经元迁移蛋白。该基因的缺失或突变可致GnRH神经元迁移障碍，使得LH／FSH分泌不足，从而引起性腺功能不全。本症同时有嗅觉神经元迁移障碍，故病者有嗅觉的缺失。

一些下丘脑病变如肿瘤、炎症等可损害GnRH神经元，使GnRH产生减少，LH／FSH分泌不足，从而导致性腺功能减退，病者除性腺功能不足外还可有下丘脑功能紊乱的表现。

克兰费尔特综合征（细精管发育不全症，seminiferous　tubular　dysgenesis）：本症亦称Klinefelter综合征，为遗传性疾病，其病因为性染色体畸变。病者染色体核型多为47，XXY。本症病人指距小于身高，这与其他类型的性腺功能不足者不同，同时说明病人的高身材不仅仅因雄激素不足所致，因为雄激素不足者指距一般大于身高。

Klinefelter综合征除身材高大外，还有精神异常、男性乳房发育、上部量与下部量之比降低。

GH过多性巨人症的病因鉴别同肢端肥大症。

【治疗】　治疗的目的是使生化指标恢复到正常，控制肿瘤的大小，缓解临床症状和体征，保持垂体的正常功能，改善生活质量。

肢端肥大症和巨人症的根本原因在垂体，故现有的治疗方法都是针对垂体的，治疗的关键是降低血GH和IGF－Ⅰ水平。如OGTT试验中血GH水平可抑制到2ng／ml以下，血IGF－Ⅰ水平正常，可认为已临床治愈。

少数病人因异位GHRH的分泌而引起GH分泌增加，治疗的重点应放在原发肿瘤的根除上。

1．手术治疗　手术切除GH瘤是本症目前的首选治疗方法。有鞍上和（或）鞍旁扩展者选用经额手术，其他均采用经蝶手术。手术效果与肿瘤的大小、术前GH水平及术者的技巧有关。局限于鞍内的微腺瘤（直径＜10mm），手术效果很好，治愈率达80%～90%；大腺瘤特别是伴鞍上和（或）鞍旁扩展者手术效果则较差，治愈率不到50%。手术可有效地减轻肿瘤的占位效应，改善压迫症状，并可降低血GH水平。据国外文献报道，约60%的病人术后基础GH水平可降至5ng／ml以下，临床症状亦有明显改善。有些临床表现如身材、面容的异常及肢端的肥大是不能逆转的，但可停止发展。复发是手术治疗的一大障碍，术后2～3年复发率可达10%。复发者可采用内科药物治疗或放射治疗。

肢端肥大症病人常有舌肥大，上呼吸道亦常狭窄，这在麻醉时应予注意，麻醉插管和拔管时均应小心，以防出现气道阻塞和窒息。

2．放射治疗　1909年，法国学者Béclère和Gramagna第一次将放射治疗用于肢端肥大症。此后经过不断改进，放射治疗一度成为肢端肥大症主要的治疗方法。20世纪60年代以后，随着经蝶垂体手术地不断改进，手术治疗效果不断提高，放射治疗的重要性有所下降。目前放射治疗主要用于存在手术禁忌证的病人或手术切除不彻底及术后复发者。

放射治疗的方法有多种，主要有超高压放射治疗、α粒子放射治疗、90　Y（钇）置入治疗及立体定向放射治疗等。目前多主张采用直线加速器或伽马刀等立体定向治疗方法，其效果优于普通放疗，而放射损伤则小于普通放疗。放射治疗起效较慢，血GH的下降也较慢。一般来说，放射治疗在控制血GH水平方面具有较好的效果，但控制血IGF－Ⅰ水平不够理想。因此，放射治疗后还要给予生长抑素类似物等抗分泌药物以控制血IGF－Ⅰ水平。放射治疗的副作用主要为垂体功能减退，发生率高达50%。此外，放射治疗还可损害视交叉及下丘脑腹侧。

近年有人采用生长抑素受体靶向放射治疗（somatostatin　receptor－targeted　radiotherapy），取得较好的效果。这种方法是将同位素标记到生长抑素类似物（主要是111In－DTPA－奥曲肽和90　Y－DOTA－Tyr－奥曲肽）上，再将标记物给予病人，标记物在病人体内与肿瘤细胞膜上的生长抑素受体结合，通过所谓受体介导的内化（interlization）作用标记物进入到瘤细胞内，从而杀伤瘤细胞。生长抑素受体靶向放射治疗目前尚处于试验阶段，但其独特的治疗思路已预示其广阔的应用前景。

3．内科药物治疗

（1）生长抑素类似物：生长抑素通过作用于其受体（somatostatin　receptor，SSTR）发挥作用。SSTR有5种亚型（subtype），分别称为SSTR1，SSTR2，SSTR3，SSTR4和SSTR5。除SSTR4外，其余4种SSTR在垂体GH细胞都有表达，其中以SSTR2和SSTR5最为重要。SSTR在垂体GH细胞瘤亦有高水平表达，这是生长抑素类似物治疗肢端肥大症的基础。据报道，约90%的垂体GH瘤细胞表达SSTR2，约95%的垂体GH瘤细胞表达SSTR5。

静脉注射生长抑素可使本症患者血GH迅速下降，但作用很快消失，原因是生长抑素的半衰期太短（＜3min）。因此，生长抑素本身无治疗价值。目前临床使用的为生长抑素类似物奥曲肽（octreotide，商品名“善得定”），该药于1984年首次用于肢端肥大症的治疗，目前已取得良好的效果。奥曲肽为八肽，通过激活SSTR2和SSTR5而发挥抑制GH分泌的作用。奥曲肽的半衰期约110min。皮下注射50μg奥曲肽，血药浓度的峰值出现于注射后15～30min，可达1．9～2．9ng／ml。奥曲肽抑制GH分泌的作用较天然生长抑素强20～40倍，最大抑制作用出现于皮下注射后2～6h。皮下注射奥曲肽后，作用可维持8h，此后血GH浓度逐渐回升。肢端肥大症病人对奥曲肽也有很好的反应，皮下注射奥曲肽1h后可使GH浓度降低到注射前的20%～30%，作用可持续4～6h。

目前常用的给药方法为每8小时皮下注射100μg，部分病人采用每8小时皮下注射50μg的给药方法亦取得良好的效果，而有些病人则需较大剂量（1　500μg／d）始能获得满意的效果。一些大样本、多中心的研究结果显示，奥曲肽可使45%～65%的肢端肥大症病人血整合GH水平降至正常，使47%～56%的病人血IGF－Ⅰ水平达到正常。奥曲肽对大腺瘤的效果不及微腺瘤：于大腺瘤，约半数病人血IGF－Ⅰ水平达到正常；于微腺瘤，约82%的病人血IGF－Ⅰ水平达到正常。一般来说，病人治前GH水平越高，奥曲肽治疗后血IGF－Ⅰ水平恢复正常的可能性越小。奥曲肽能使绝大多数病人的临床症状改善，如头痛减轻、出汗减少。头痛减轻与肿瘤缩小有关，不过，有些病人在注射奥曲肽数分钟之后头痛即有减轻，说明还有其他机制参与。约40%的病人瘤体缩小，不过缩小的幅度一般不是太大（多在20%～50%），约20%的病人停药后瘤体又再度增长，但一般不会超过原来的体积。肿瘤的缩小与血GH和IGF－Ⅰ浓度的降低平行。该药还能改善气道狭窄和睡眠性窒息症状。约15%左右的病人对奥曲肽反应很差甚至没有反应，称为奥曲肽抵抗，这与瘤细胞表面生长抑素受体（主要是SSTR2）的密度和亲和力有关，受体数目少且亲和力低则疗效差，受体数目多且亲和力高则疗效好。垂体手术前使用奥曲肽使肿瘤缩小，可提高手术治疗的成功率并降低术后复发率。

奥曲肽亦可抑制胰岛素的分泌，此作用约为其抑制GH作用的1／22，可维持2～3h。部分病人在治疗过程中出现糖代谢紊乱（主要为餐后高血糖），可能为奥曲肽的副作用所致；但如治前即有糖尿病，则奥曲肽可通过抑制GH的分泌而改善糖尿病症状。奥曲肽可抑制餐后胆囊的收缩，从而使胆石症发病率增加（约18%的用药者出现胆石症）。胆石症的发生与奥曲肽的剂量无关，且一般不产生症状。如在餐后2～3h用药可减少这种副作用。在奥曲肽治疗过程中可出现恶心、腹泻、腹痛等，这些胃肠道症状与剂量平行。持续使用一段时间后，这些副反应常变得轻微甚至消失，这是由于奥曲肽对其受体有降调节作用之故。约25%的病人出现心动过缓，但一般并不严重。

近年有些制药公司将奥曲肽包裹于可生物降解的多聚体微球（biodegradable　microsphere）中，形成长效奥曲肽（octreotide　long－acting　release，octreotide－LAR）。诺华（novartis）公司出品的长效奥曲肽商品名“善龙（sandostatin－LAR）”，已用于临床，获得良好的效果。注射长效奥曲肽后，奥曲肽从微球缓慢释放出来，作用可持续5～6周。因此，长效奥曲肽每月肌内注射1次即可。一般来说，注射2～3次后，血奥曲肽浓度就可达到稳态水平。长效奥曲肽的起始剂量一般为20mg，以后根据血IGF－Ⅰ水平调整剂量（多为10～40mg）。

除奥曲肽外，还有若干生长抑素类似物，如兰乐肽（lanreotide）、威乐肽（vapreotide）及BIM23120，BIM23206，SOM230等（表1－4）。兰乐肽、威乐肽和奥曲肽很相似，都通过SSTR2和SSTR5发挥作用，其疗效和副作用也相当。BIM23120和BIM23206为选择性SSTR激动药，前者只激活SSTR2，后者只激活SSTR5。SOM230则为广谱SSTR激动药，能激活除SSTR4以外的所有SSTR，效果可能优于选择性SSTR激动药。BIM23120，BIM23206和SOM230都处于试验阶段，其效果有待观察。

表1－4　常见的生长抑素类似物

兰乐肽亦有长效制剂（也是通过将兰乐肽包裹于可生物降解的微球中而制得），称为缓释兰乐肽（lanreotide　SR）。缓释兰乐肽注射后可维持2周左右，因此，推荐的注射间隔为10～14d。缓释兰乐肽也已应用于临床，其效果与长效奥曲肽相当。

近年还有人提出生长抑素受体靶向化疗（somatostatin　receptor－targeted　chemotherapy），这种治疗方法是将化疗药物（如多柔比星）耦联到生长抑素类似物分子上，再给病人注射此种耦联物，耦联物在病人体内与肿瘤细胞膜上的生长抑素受体结合，通过受体介导的内化作用进入到瘤细胞内，从而杀伤瘤细胞。生长抑素受体靶向化疗目前还处于研究阶段，其确切疗效尚待阐明。

（2）多巴胺激动药：多巴胺激动药刺激正常人GH的分泌，但可抑制GH瘤的分泌。不过，其效果不及生长抑素类似物。多巴胺激动药有溴隐亭、麦角乙胺（lisuride）、培高利特（pergolide）、奎高利特（quinagolide）及卡麦角林（cabergoline）等。目前最常用的为溴隐亭，该药于1974年首次用于GH瘤的治疗中。70%～90%的病人对溴隐亭有反应，病人的临床症状可得改善，血GH显著降低，但其基础值降至5ng／ml以下的不多。国外资料显示，溴隐亭可使约20%的病人血GH降至5ng／ml以下，约10%的病人血IGF－Ⅰ水平正常，约30%的病人肿瘤有不同程度的缩小。溴隐亭治疗GH瘤的剂量较PRL瘤的要高，一般需10～20mg／d方可奏效，故不良反应较为常见。据报道，奎高利特和卡麦角林的疗效优于溴隐亭。

（3）生长抑素类似物和多巴胺激动药的联合治疗：生长抑素类似物和多巴胺激动药都有治疗肢端肥大症的作用，那么二者联合应用是否能获得更好的效果呢？回答是肯定的。不仅联合治疗的效果优于单药治疗，而且有些对单药治疗抵抗的病人在给予联合治疗后可收到一定的效果。

近年有人将生长抑素类似物激动其SSTR2的“元件”和多巴胺激动药激活D2受体的“元件”组装到一个分子上，开发出一种全新的生长抑素受体类似物BIM23A387。BIM23A387属于生长抑素／多巴胺能嵌合配体（somatostatin／dopaminergic　chimeric　ligand），它既可激活SSTR2，又能激活多巴胺D2受体。BIM23A387的问世实现了人们用一种药物达到联合治疗效果的梦想。随着制药科学的发展，相信将来可以开发出作用更为强大的嵌合配体。

（4）生长激素受体拮抗药：近十多年来，人们在生长激素作用机制的研究方面取得很大的进展，生长激素受体拮抗药的成功开发就是极好的佐证。生长激素分子含有两个受体结合位点，激素分子通过这两个结合位点与受体结合并诱导受体形成二聚体（dimer），从而启动受体后信号转导，最后实现特定的生物学效应。受体二聚体的形成为受体的信号转导所必需，因此，只有2个结合位点都完好的激素分子才能激活受体。有人利用分子生物学手段研制出一种hGH类似物，称为B2036。B2036的位点1与受体的亲和力升高而位点2与受体的亲和力下降，因此，它不能有效地诱导受体形成二聚体，从而成为受体的拮抗药。B2036在体内的半衰期很短，没有应用价值。有人将其连上聚乙二醇（polyethylene　glycol，PEG），即成B2036－PEG，或称派维索门（pegvisomant）。派维索门的半衰期较B2036延长，免疫原性降低。不过，派维索门与生长激素受体的亲和力也有所下降，因此，必须要较高的浓度才能阻断生长激素受体。

有人进行了一项随机、双盲、安慰剂对照的临床研究，以评估派维索门的疗效。共有112例肢端肥大症病人入选该研究，病人随机分为四组：10mg／d派维索门（皮下注射）组，15mg／d派维索门组，20mg／d派维索门组和安慰剂组，共观察12个周。结果显示，10mg／d派维索门组有54%的病人血IGF－Ⅰ水平达到正常，15mg／d派维索门组有81%的病人血IGF－Ⅰ水平达到正常，20mg／d派维索门组有89%的病人血IGF－Ⅰ水平达到正常，而安慰剂组只有10%的病人血IGF－Ⅰ水平达到正常。与基线相比，20mg／d派维索门组血IGF－Ⅰ水平平均降低60%。随着血IGF－Ⅰ水平的下降，病人的临床症状也明显改善。该研究说明，派维索门对肢端肥大症有良好的效果，而且疗效与剂量有关。

派维索门的长期治疗效果也相当令人满意。有人发现，派维索门治疗12个月（平均剂量18mg／d）可使97%的病人血IGF－Ⅰ水平达到正常。同时，病人的空腹血糖和空腹血胰岛素水平也有所下降，说明派维索门长期治疗也改善病人的代谢。

派维索门有一个缺点，那就是不能使瘤体缩小（极少数病人可能在治疗过程中出现瘤体增大的现象，这时应给予手术或放射治疗）。这一缺点使其难以作为一线治疗。不过，有些手术后或放疗后的病人生化指标仍不正常，这时就特别适合使用派维索门。

长期使用派维索门有一个顾虑，那就是抗体的产生（因为派维索门本质上属于蛋白质）。研究显示，约17%的接受派维索门治疗的病人可产生针对派维索门的抗体，不过抗体的滴度较低，不影响派维索门的效果。就现有的资料而言，派维索门治疗过程中没有发现减敏（tachyphylaxis）现象。

应该注意的是，派维索门通过阻断GH受体的信号转导而发挥作用，因此，它不能使血GH降低。实际上，病人在开始的两周里血GH水平不降反升，不过随后就不再升高。因此，在治疗过程中不能以血GH水平作为监测指标，这一点与其他治疗方法不同。

派维索门的耐受性相当好。最常见的不良反应是感染，主要是不严重的上呼吸道感染。约10%的病人出现注射部位轻度发红，可自行缓解，一般不需要治疗。极少数病人可能出现轻度肝功能异常（主要是GPT和GOT轻度升高），其与派维索门之间的关系尚不清楚。一般来说，如果出现肝功能异常，最好停止使用派维索门。

（5）并发症的治疗：有糖尿病者应控制饮食，并给予降糖药物。如糖尿病由GH分泌过多所致，在GH高分泌状态纠正之前，用口服降糖药很难获得理想的控制，多需使用胰岛素；在血GH水平降低后，糖尿病常自行缓解。如病人合并有2型糖尿病，在血GH水平降低前，糖尿病亦难控制；在血GH水平降低后，糖尿病可有一定程度的缓解但仍需使用降糖药物，此时的治疗同普通的2型糖尿病。

少数病人有甲状腺功能亢进症，如病人合并有Graves甲亢，可根据情况选用抗甲状腺药物、同位素碘或手术治疗；如甲亢由垂体分泌TSH过多（多激素型GH瘤）所致，应以治疗GH瘤为主。

有心力衰竭、高血压者应给予相应的治疗。

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