佝偻病与骨软化症

佝偻病与骨软化症自古有之。自从工业化和人们生活城市化之后，由于室外活动及日照减少以及城市空气污染等原因，此种疾病有所增多。近数年来由于分子生物学的发展，对其发病机制的认识有许多更新与加深。本病在代谢性骨病中是热门问题，在医学中涉及的学科很广泛，应予重视。

佝偻病与骨软化都是由于骨基质矿化的缺陷。佝偻病发生于儿童骨骼正在生长，骨骼及软骨基质的生长板均钙化欠佳。骨骼钙化不足、硬度不足，不能正常地承受体重而变弯。软骨因不及时钙化而生长过度，骨前质体积增大。病理切片见骨前质钙化不完善且厚。临床见局部疼痛和畸形，例如“O”形足或“X”形足，肋骨“串珠”，前额隆起，胸骨下沟。X线片见钙化带毛糙，干骺端增宽呈杯口畸形，骨干末端与相邻骨骺骨化中心之间距离增宽，骨干缩短。骨皮质变薄。长骨变曲或有病理性骨折。

骨软化发生于成人骨样组织钙化不足，故骨硬度不足，易弯曲变形。X线片见脊柱弯曲，脊椎双凹，椎间盆增宽。骨盆入口呈三角形或心形。两侧髋臼、坐骨和耻骨向内凹陷。四肢骨可以似佝偻病。假骨折（Looser带）呈垂直于骨表面的骨折样透亮线，是重要特征。

【分类与鉴别】

1．维生素D缺乏

（1）膳食缺乏，进食不足。

（2）合成不足：高纬度、防晒剂、日照少，黑皮肤。

2．消化道疾病致维生素D吸收欠佳

（1）小肠吸收不良。

（2）胃切除。

（3）肝胆疾病：维生素D吸收与代谢欠佳。

（4）慢性胰功能不足。

3．维生素D代谢异常

（1）遗传性：维生素D依赖Ⅰ型与Ⅱ型。

（2）获得性：抗癫药。

4．肾性骨病

5．酸中毒

（1）肾小管酸中毒。

（2）输尿管乙状结肠造口。

（3）药物：氯化铵、乙酰唑胺。

6．磷不足

（1）膳食：低磷膳食、不吸收之抗酸药。

（2）肾小管磷酸盐重吸收障碍：有遗传性和散发性2种。

遗传性：①性链低血磷佝偻病（XLH，维生素D抵抗性低血磷佝偻病）；②成人发病型维生素D抵抗性低血磷骨软化症；③遗传性低血磷佝偻病伴高钙尿症（HHRH）；④常染色体显性遗传低血磷佝偻病或骨软化症（ADHR，ADHO）。

散发性：①散发性低血磷骨软化症（磷酸盐性多尿症）；②假瘤佝偻病：无肿瘤，自动好转；③神经纤维瘤病；④纤维发育异常；⑤McCune　Albright综合征。

7．肿瘤所致佝偻病／骨软化症

8．Fanconi综合征（广泛肾小管障碍）

（1）原发性肾病。

（2）继发于某种病：胱氨酸病、糖原病、Lowe综合征、Wilson病、酪氨酸血症、神经纤维瘤病、多发性骨髓瘤、肾病综合征、肾移植、镉中毒、铅中毒、过期四环素中毒。

9．原发性矿化缺陷

（1）遗传性：磷酸酶低下症。

（2）获得性：二膦酸盐、氟中毒。

10．骨迅速形成

（1）甲旁亢纤维囊性骨炎手术后。

（2）骨硬化病。

11．骨基质合成障碍　骨纤维发生不完善症（fibrogenesis　imperfecta　ossium）。

12．其他　慢性镁不足、中轴性骨软化症，长期肠外营养、免疫抑制药治疗。

佝偻病与骨软化症病理生理比较见图9－1。

几种佝偻病与骨软化症异常的比较见表9－15。

【治疗】

1．营养不良性佝偻病与骨软化症　最主要的原因是维生素D缺乏，其次是缺钙，再其次是缺磷。见表9－16。

（1）治疗病因：例如消化道疾病胃肠瘘管、炎性肠病、慢性痢疾、肠寄生虫病等均可影响肠道吸收，发生维生素D及钙和磷的缺乏，故应治疗胃肠疾病。

慢性肝病可引致肝性骨营养不良症。如有炎症存在，与炎症有关的细胞激素分泌增多可增加骨吸收。肝脏受累则维生素D转变为25羟维生素D欠缺，即维生素D的利用受阻，从而肠钙吸收欠佳骨钙化发生障碍，故在肝性骨营养不良时应治疗肝病及给以1，25－（OH）2－D3治疗。

（2）日光浴：全身性日光浴相当于补充250μg（1　000U）／d之维生素D，故甚有功效。每年冬与春天是儿童发生佝偻病的季节，于夏秋天好转。这说明有一定日晒对于防治佝偻病是有益的。

（3）维生素D：维生素D2来自植物，维生素D3来自动物食品和日晒时皮下形成。D2与D3的生理作用和功效相同。

图9－1　佝偻病与骨软化症病理生理比较

表9－15　几种佝偻病与骨软化症异常的比较

作为预防佝偻病或骨软化症，每日摄取维生素D 300～400U即可。供给维生素D的药剂有许多种。淡AD胶丸（每丸含A　3　000U，D　300U），故作为预防目的，淡AD胶丸1丸／d。浓AD胶丸（每丸含A 10　000U，D　1　000U），应作为治疗用。滴剂：10ml／瓶或50ml／瓶（每克含A　50　000U，D　5　000U）。如果按1ml相当于1g，每毫升为15滴计算，则1滴相当于333U。作为预防用每日1滴即可。注射液0．5ml（内含A　25　000U，D　2　500U），作为预防用每周注射1次即可。儿童用软胶囊油剂：每胶囊含A　1　800U，D 600U，DHA（二十二碳六烯酸）50mg，作预防用，每1～2日服1胶囊。总之，每日补充维生素D一般为400U，不超过800U为宜。

治疗佝偻病或骨软化症，浓缩鱼肝油（含维生素D　1　000U／丸）3／d，每次1～2丸。对于严重的佝偻病／骨软化症，每日服D2或D312　000U，2～3周为1个疗程。或肌内注射D240万U或D320万U，每月1次，1～2次为1个疗程。如果口服鱼肝油，婴幼儿开始时每次1～2ml，3／d。可渐增量，但不超过10ml，3／d。成人骨软化症每次服鱼肝油5～10ml，可增至15ml，3／d。凡是用较大治疗剂量应监测血钙、磷和维生素D，以防过量，亦可查尿钙水平。当尿钙大于男300mg／d，女250mg／d，示有高钙血症。

（4）膳疗：海鱼肝油、海鱼、家禽皮肤、牡蛎、小虾、鲭鱼、猪肉、禽类、鸡肝、奶油、猪肝、黄油，蛋类含维生素D较多。见表9－17。

从表9－17可以看到婴幼儿如果仅从人奶或牛奶中获取维生素D是不足的，特别是在纬度高的地域冬春天日照少时易得佝偻病，应注意防治。

（5）足够的骨盐：钙、磷、镁均是重要的骨盐。磷在食品中普遍存在，不易缺乏。如无长期饮食不足或胃肠疾患，缺镁少见。中国人膳食含钙量属正常之低水平（400～500mg／d），与适宜需要量（AI，adequate intake）尚有距离。含钙较多的食物见表9－18。

（6）几种特殊情况的佝偻病／骨软化症

①肝性骨病（osteodystrophy）：各种慢性肝病均可引起骨病。病人血中的25－（OH）－D3低，骨钙素低（表示成骨欠佳），Ⅰ型胶原末端肽（ICTP，I　collagen telopeptide）正常（表示破骨无增加）。用维生素D治疗或紫外线治疗效果均欠佳。应在治疗肝病的同时给予1，25－（OH）2－D3及钙剂。

表9－16　营养性rick／osm的原因与防治

说明：维D于佝偻病用治疗量，愈后用预防量

表9－17　食物中维生素D含量

②四肢瘫痪：由于脑瘫而致四肢瘫痪的病人发生长骨骨折有很高的患病率，上肢骨折尤为常见。X线检查并无佝偻病／骨软化症。因病人有癫发作而常用抗癫药，而后者影响维生素D代谢。每天用维生素D35　000U，3个月后临床情况好转，血清钙、磷平均值升高，ALP平均值下降。因此，认为维生素D不足是骨折率高的原因。若日照不能保证，应予补充维生素D。

表9－18　含钙多的食物（mg／100g食部）

③新生婴及婴儿佝偻病：早产婴及足月产婴患佝偻病已有报道。经过治疗4个月后放射学所见及生化学检查均见愈合及好转。这些先天性佝偻病是由于母亲缺乏维生素D，甚至发生骨软化症。56%的佝偻病婴儿其母亲之血25－（OH）－D3低于正常。故孕妇应获得足够的维生素D，孕妇早期应获得维生素D 5μg／d（200U／d），中期10μg／d（400U／d），晚期及乳母10μg／d（400U／d）。

2．维生素D依赖性佝偻病／骨软化症Ⅰ型　维生素D依赖性佝偻病（VDDR）又称假性维生素D缺乏症，常发生于2岁以前的儿童，亦有成人起病则表现为骨软化症。临床表现及X线片所见一如营养缺乏性佝偻病，但用普通剂量的维生素防治无效。

VDDRⅠ型是由于25－（OH）－D31－羟化酶缺乏，不能合成1，25－（OH）2－D3，因而血中的1，25－（OH）2－D3水平低，表现为rick／osm。每日给予维生素D在1　000～3　000μg（相当于4万～12万U／d或25－（OH）－D3200～900μg／d）可使疾病缓解，但停药又发。

1，25－（OH）2－D3及1α羟D3的剂量为0．25～0．5μg／d，也有需要更多一点的，但均应定期检查血钙磷，不使发生过量。

3．维生素D依赖性佝偻病／骨软化症Ⅱ型VDDRⅡ型是由于1α，25－（OH）2－D3受体（VDR）缺陷致血1α，25－（OH）2－D3虽然正常或升高但仍表现为rick／osm。激素1α，25－（OH）2－D3与受体结合的缺陷有多种形式：①结合位点减少，为正常的10%。②结合亲和力减少，为正常的1／30～1／20，甚至1／1　000即结合少或无结合。③激素－受体不能与视黄酸X受体组成激素－受体－RXR异源二聚体。④异源二聚体不能与DNA起效应的部位结合。上述任何一种型式有缺陷都使1α，25－（OH）2－D3的生理作用部分或全部失效。

VDDRⅡ病人中2／3的病人有秃发、脱眉毛。将小鼠VDR敲除，小鼠发生低钙血症、低磷血症、继发性甲状旁腺功能亢进及佝偻病／骨软化症，造成VDDRⅡ动物模型，且有秃发。本实验说明VDR无功能是秃发的原因而不是由于治疗时维生素D中毒，亦证明表皮与主质不连系从而发根不能再生。

本病用大剂量维生素D不易生效，亦不发生中毒，用大剂量1α，25－（OH）2－D3治疗也不易生效，也无毒性，故本病亦称为1α，25－（OH）2－D3抵抗性佝偻病／骨软化症。虽然治疗困难仍应用大量维生素D治疗。因为VDR的失效程度每个病人不同，有一部分病人用大量维生素D治疗可取得一定疗效。

应积极治疗3～5个月，部分病人有疗效则坚持治疗。治疗包括：①轻型病人用大剂量维生素D，每日数万单位，重型病人用1α，25－（OH）2－D3或1α（OH）D330～60μg／d。试选剂量过程中定期查血钙，只要不发生高钙血症就无过量之虞；②每日给钙剂，相当于钙元素2g；③坚持治疗3～5个月，观察血钙磷及骨X线片，以X线影像有进步而血钙不超过正常为满意。

4．肾性骨病（renal　osteodystrophy）　肾脏是调节钙磷代谢，生成钙化三醇和PTH灭能的重要器官，因而与骨代谢密切相关。慢性肾衰易发生肾性骨病。肾衰竭时病人钙化三醇和钙在血液的水平低，故最常见的是骨软化症。又由于肾衰竭造成的钙化三醇不足、低血钙、高血磷、钙受体（calcium　sensing　receptor，CaSR）的量与功能下降，骨对PTH不敏感等因素而发生甲旁亢及骨纤维炎。近年来由于采用血液净化，其用水含铝及氢氧化铝治高血磷而致骨低转换率，少数病人发生骨淀粉样性变。见图9－2。

图9－2　肾性骨病之发病机制与病理改变

治疗：血液净化用水应不含铝。高磷血症的治疗用碳酸钙，不用枸橼酸钙或氢氧化铝。骨软化症治疗以钙化三醇或α－羟D3较好，大剂量维生素D亦有效。因每个病人肾损害情况不同，所需剂量各异。先用治疗佝偻病／骨软化症的剂量，1周后复查血钙磷，若血钙仍低再增加剂量，同时服钙剂，反复尝试以血钙正常为宜。此后每月复查血钙，以此调节药物剂量。有甲状旁腺功能亢进及高钙血症者手术治疗。

肾小管酸中毒病人给以10%枸橼酸钾10ml，3／d，纠正低钾血症和酸血症。给予碳酸氢钠和氯化钾亦取得疗效。同时给予维生素D或其衍生物及钙剂治疗佝偻病／骨软化症。

5．性链低血磷佝偻病／骨软化症（XLH）　1937年Albright提出“低血磷性维生素D抵抗性佝偻病”这一疾病，属于X－链显性遗传。

临床表现：男性半合子病人有典型的三联征，为疾病诊断的根据：①低磷血症。②下肢畸形。③生长缓慢。低血清磷酸根（Pi）于出生后就出现但常于要支持体重的年龄方被注意到有足畸形和生长缓慢，被诊断为佝偻病，但给予维生素D和钙剂却无疗效。④XLH病人牙齿的釉质并无发育不良，此点与低血钙性佝偻病者有釉质发育不良可予鉴别。低血磷性佝偻病牙质有缺陷，牙发生牙齿脓肿和过早脱落。⑤血钙正常可与维生素D3缺乏或代谢异常鉴别。⑥低TmP。

缺陷的基础：①XLH突变基因称为PEHX（磷酸盐调节基因，phosphate　regulating　gene），亦即位于Xp22．1的内肽酶（endopeptidase）基因。由于PHEX突变故内肽酶生成不足，因而不能将排磷素灭能，后者是抑制肾小管对磷重吸收的一种蛋白质。排磷素（phosphatonin）在循环中过多，遂抑制近端肾小管的Na－P共转运体，从而肾排磷增加而有低磷血症。②Na－P共转运体的基因位于第5号染色体，并无异常。③未予治疗的儿童和成人的血中1α，25－（OH）2－D3水平是正常的。在低磷血症的情况下按理应促使1α，25－（OH）2－D3的生成，即应有超过正常水平的1α，25－（OH）2－D3。因此说明XLH有维生素D代谢异常。④XLH亦有成骨细胞内在性的缺陷。在其他类型的低血磷性佝偻病，长期积极治疗后类骨质的矿化可完全恢复，而XLH病人及小鼠疾病模型虽经长期与积极治疗，其类骨质矿化总是不足。这是本症特征之一。

XLH见于家族性和散发性，儿童和成人。在有些家族，女性异合子仅有低磷血症而其他方面正常。说明疾病机制复杂，轻重不一。

治疗：积极补磷，每日给予磷（元素量）1～3g，每4～6小时服1次。同时给维生素D每日2万～7．5万U。适量碳酸钙。定期复查以血钙磷正常为适合。

6．遗传性低血磷佝偻病伴高钙尿症（HHRH）遗传性低血磷佝偻病伴高钙尿症（hereditary　hypophosphatemic　rickets　with　hypercalciuria，HHRH）是罕见的遗传病。其特点为：低磷血症、肾TmP降低、高尿钙症和佝偻病。HHRH的血清1α，25－（OH）2－D3是增高的，此点与XLH不同。由于1α，25－（OH）2－D3增高，消化道对钙的吸收增加因而尿钙增多，用补磷治疗可使低磷血症和骨病好转。

7．常染色体显性遗传低血磷佝偻病或骨软化症（ADHR，ADHO）　常染色显性低血磷佝偻病（autosomal　dominant　hypophosphatemic　rickets，ADHR）于1979年被报道。由于肾脏丢失磷（肾小管无广泛性缺陷）而有低磷血症、下肢弓形、佝偻病、骨软化症。可有迟发型，易骨折，也可于青春期后好转。维生素D代谢异常，PTH水平正常。基因定位于12p13，突变产生FGF23（R179Q），R179Q是Arg179Gln，不为内切酶破坏，故排磷过多。

治疗：补磷及维生素D。

8．Fanconi综合征　特发性者可以是散发性、常染色体显性遗传或X－连锁遗传。由于肾TmP降低发生低磷血症、佝偻病、骨软化症、矮身材、低血钾、酸中毒、血清1α，25－（OH）2－D3正常或低。表型变异大。补磷及维生素D可好转。

9．肿瘤所致骨软化症（TIO）　肿瘤所致骨软化症（tumor－induced　osteomalacia，oncogenic　osteomalacia，OOM）初起时症状无特异性，出现骨与肌肉疼痛、疲倦乏力，继而发生骨折，儿童少年尚有步态异常、下肢弯形。低TmP／GFR，低磷血症，肠对磷吸收欠佳。血清1α，25－（OH）2－D3较低，影像学见骨软化症。引起疾病的肿瘤多较小，生长缓慢，多数属源于中胚层的肿瘤，但亦见于癌症，肿瘤切除后疾病好转。

病理生理：①多数认为肿瘤分泌一种体液物质，抑制近端肾小管对磷的重吸收，是一种多肽激素，或一家族的激素，称排磷素（phosphatonin）。Shimada从TIO肿瘤提出特异性的cDNA，将其克隆，表达出纤维母细胞生长因子23（fibroblast　growth　factor　23，FGF23），将FGF23注射于小鼠可造成TIO动物模型。该学者认为TIO是由于FGF23分泌过多。FGF23就是排磷素。是本病的主要致病因素。②TIO肿瘤提取物抑制25－羟维生素D－1α－羟化酶的活性，故病人1α，25－（OH）2－D3水平低。③细胞外基质磷糖蛋白（MEPE，matrix　extracelluar　phosphoglycoprotein）亦属排磷素中之一种，与FGF23之作用相似，调节机体磷酸盐代谢平衡及矿化作用。肿瘤可分泌MEPE增多，促进排磷。④血液恶性肿瘤发生的TIO分泌轻链蛋白，引起肾病，亦为发生骨软化症的因素。

治疗：切除引起TIO之肿瘤，给予磷制剂及1α，25－（OH）2－D3。

（伍汉文）

参　考　文　献

［1］伍汉文．口服钙剂的合理应用［J］．中华内科杂志，1995，34（6）：423

［2］Favus　MJ．Primer　on　the　metabolic　bone　diseases　and　disorders　of　mineral　metabolism［M］．4th　ed．Philadelphia：Lippincott　Williams　and Wilkins，1999：3－502

［3］伍汉文．钙与骨代谢［J］．基础医学与临床，1998，18（6）：1

［4］White　KE，Johnson　KB，Carn　G，et　al．The autosomal　dominant　hypophosphatemic　rickets（ADHR）gene　is　a　secreted　polypeptide　overexpressed　by　tumors　that　cause　phosphoate　wasting［J］．J　Clin　Endocrinol　Metab，2001，86（2）：497

［5］Quarles　LD：FGF　23，PHEX，and　MEPE　regulation　of　phosphate　homeostasis　and　skeletal mineralization［J］．Am　J　Physiol　Endocrine Metab，2003Jul，285（1）：E1

［6］邓小戈，伍汉文，超楚生，廖二元．密钙息促绝经后骨质疏松者钙代谢正平衡的序贯试验［J］．中华内分泌代谢杂志，1994，10（3）：154

［7］伍汉文．佝偻病与骨软化症［J］．医学临床研究，2002，19（4）：163

［8］于志深．维生素［M］／／顾景范主编．现代临床营养学．第1版，北京：科学出版社，2003：104－117

［9］Klein　Gl，Soriano　H，Shulman　RF，et　al．Hepatic　osteodystrophy　in　chronic　cholestasis：evidence　for　a　multifactorial　etiology［J］．Pediatric Transplant，2002Apr，6（2）：136

［10］Bischof　F，Basu　D，Pettifor　JM。Pathological long　bone　fractures　in　residents　with　cerebral palsy　in　a　long　term　care　facility　in　South　Africa［J］．Dev　Med　Child　Neurol，2002Feb，44：119

［11］Mohapatra　A，Sankaranaaryanan　K，Kadam SS，et　al．Congental　rickets［J］．J　Trop　Pedi－atr，2003Apr，49（2）：126

［12］Nozza　JM，Rodda　CP．Vitamin　D　deficiency　in mothers　of　infants　with　rickets［J］．Med　J Aust，2001，175（5）：253

［13］Sakai　Y，Kishimoto　J，Demay　MB：Metabolic and　cellular　analysis　of　alopecia　in　vitamin　D　receptor　knock　out　mice［J］．J　Clin　Invest，2001，107（8）：961

［14］Bowe　AE，Finnegan　R，Jan　de　Beur　SM，et　al．FGF－23inhibits　renal　tubular　phosphate　transport　and　is　a　PHEX　substrate［J］．Biochem　Biophys　Res　Commun，2001，284（4）：977

［15］Shimada　T，Mizutani　S，Muto　T，et　al．Cloning　and　characterization　of　FGF23as　a　causative　factor　of　tumor　induced　osteomalacia［J］．Proc　Natl　Acad　Sci　USA，2001，98（11）：6500